粉ミルクで育てられた乳児の臨床試験

1. サンプルサイズ：母乳グループに 72 例、粉ミルクグループに 144 例、市販の粉ミルクサブグループとフリソ粉ミルクサブグループに各 72 例が登録され、各病院で各 36 例（男性 18 名、女性 18 名）となります。
2. 観察期間：観察期間は12週間となります。 母乳グループの乳児には、配合前および試験プロセス中に母乳が与えられます。 粉ミルクグループでは、対象者に配合前に市販の粉ミルクやフリソ粉ミルクの代わりに他の粉ミルクを与えた場合、2週間以内の休薬期間は必要です。
3. ランダム法: 市販の粉ミルクサブグループとフリソ粉ミルクサブグループには、乳児がランダムに含まれます。 Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics の編集部によって 6 つの治験センターでランダムな割り当て順序が生成され、対象となる乳児が選択され、名前、性別、両親の名前、電話番号などの情報が Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics の編集部に報告されます。 WeChat による証拠に基づいた小児科。 その後、グループ分け情報を取得し、それに応じて試験済みの市販ミルクとフリソミルクを乳児に与えます。
4. 母乳グループの一致: 純粋に母乳で育てられた乳児が選択されます。 乳児の性別および乳房の体重 (±5%) は、ミルクで育てたグループの市販のミルクのサブグループおよびフリソミルクのサブグループと一致しました。
5. 盲検法: 被験者、医師、看護師はどの処方が投与されるかを知っています。 便の性状とエリ分泌の評価、およびデータ分析を担当する担当者は、グループ分けの情報を知りません。

6. データ記録、監視および管理 6.1 データ記録 6.1.1 元の記録: 被験者のフォローアップ ケア カードは、この臨床試験の元のファイルであり、複製されています。 1 部は病院に保管してください。 元の記録は追跡可能でなければなりません。 各研究者は GCP の原則に厳密に従い、観察と発見をすべてフォローアップ ケア カードと症例報告書 (CRF) に記録し、すべてのデータに一貫性があり、任意の変更は許可されないことを確認する必要があります。 修正が必要な場合、元の記録を変更してはなりません。研究者は追加の説明を追加して理由を説明することのみが可能で、修正には修正を行った研究者による署名と日付が必要です。

   6.1.2 症例報告書（CRF）：3部ずつ、治験依頼者、主要な臨床研究機関、臨床研究参加機関に送付します。 GCP の原則によれば、プライバシーを確​​保するために被験者の名前は表示されません。 被験者の名前はイニシャルで入力する必要があります。

   選択肢「□」は全て「×」となります。 何らかの理由で検査項目が未検査または漏れている場合は、「未検査」と記入してください。 具体的な投与量が不明な場合は、「不明」と記入する必要があります。 数字を記入する場合は、すべての□に記入してください。 数字が足りない場合は右側を埋める必要があります。 左側が空の場合は、0 で埋める必要があります。NULL 項や欠落項目は許可されません。 研究者は、すべてのデータが元の記録と一致していることを確認する必要があります。

   変更する場合、研究者は元の記録テキストの中央に水平線を引き、変更を補足し、変更者の名前と日付に署名する必要があります。 元の記録を汚したり隠したりしてはなりません。

   6.1.3 被験者の保護者のデータ記録：作成したCRFチャートの項目とその定義に従って記録する必要があります。

   6.1.4 極値原則: データが大きく逸脱しているか、臨床的に許容可能な範囲を超えている場合は、検証する必要があります。 臨床医師は必要な指示をしなければなりません。

   6.1.5 データの登録と保存: 研究者はフォローアップ訪問後、毎回、必要な情報を適時に症例報告書に記録する必要があります。 各被験者の観察期間の終了後、研究者は元の記録から関連情報をデータの形で 7 日以内に CRF に正確に記録する必要があります。 CRF、インフォームドコンセント、その他の文書はプロジェクトリーダーによって検査および署名され、教育機関のアーカイブオフィスに保存される必要があります。 問題が見つかった場合は、タイムリーに対処し、記録する必要があります。

   6.2 データモニタリング Chinese Journal of Evidence-Based Pediatrics 編集委員会が臨床試験のデータモニタリングを担当します。 CJEBP は FrieslandCampina に対し、実験中期および実験後期において臨床試験のデータモニタリングを定期的に提供します。 CJEBPは試験期間中、事前の発表なしに少なくとも1回、6つの研究センターの実践の質を調査する。 モニタリング対象者には、保育医、看護師、この治験に参加した被験者の保護者が含まれる。

   6.2.1 保育医: 被験者の保護者に対する研究の説明とインフォームドコンセントへの署名の質を監視する。分布はランダム。体長、体重、頭囲の正確な測定。腸不耐症の判断。便の頻度の記録、便と目分泌物の写真。

   6.2.2 看護師: 測定機器の精度を調整します。測定方法の正確さ。データ記録の正確さ（2回の測定値の平均値）。試薬の管理（受付時間、点検、配布対象、日付と署名、リサイクル対象、日付、残数と署名）。

   6.2.3 この試験に登録した被験者の保護者: 1 ～ 2 人の保護者をランダムに検査し、混合給餌または他のブランドの粉ミルクとの混合給餌が存在するかどうかを調査します。トライアルフォーミュラの使用法。定期的なフォローアップ訪問。新鮮な便や目分泌物の写真を撮ります。

   6.3 データ管理 6.3.1 WeChat クライアントの構築、テストおよびデータ入力: CRF のプロジェクトに従って、管理者は WeChat クライアントを構築し、このクライアントをテストおよび修正し、このクライアントの正確性を確認した後にデータを入力します。 各病院の各研究者は、1症例の観察と測定が完了した日に、WeChatクライアントで測定データを管理者にアップロードします。 データの正確性を保証するために、管理者は WeChat クライアントによってアップロードされたデータを元の CRF と比較する必要があります。 被験者の保護者は、フォローアップ時点の 3 時点で、WeChat クライアントを使用して便の性質と目分泌物の写真を管理者にアップロードします。

   6.3.2 疑義の生成と修正、品質管理(QC)、およびデータベースのシャットダウン: データの入力と比較が完了した後、データ管理者は臨床試験スキームの要件に従ってデータの信頼性、完全性、正確性を検証します。 内容の喪失や論理矛盾、あるいは間違ったデータや不確実なデータの記入を発見した場合、臨床モニターはそれをデータ質問表（DQF）の形式で臨床試験センターに送信します。 研究者は質問に対してできるだけ早く回答し、返信します。 データ管理者は研究者の回答に応じてデータの修正、確認、修正を行います。 すべての問題を解決した後、品質管理担当者が QC 計画に従ってデータベースの品質をチェックします。 そして、チェック後にデータベースを閉じます。

   6.3.3 盲目的なデータ チェック、ロック、送信: データ管理者はデータ管理レポートを提出し、主任研究者、統計分析者、データ管理者、モニター、およびスポンサーが盲目的に参加するデータ チェックに関する会議を要求します。 データをやみくもにチェックし、やみくもにデータに署名する - 会議後に解決策を確認し、データベースにロックする。ロックされたデータは統計分析担当者によって分析されます。

7. 統計分析 7.1 一般原則: すべての統計検定は両側検定である必要があり、P<0.05 はすべての検定で統計的に有意な差であるとみなされます。 平均、中央値、標準偏差、最大、最小、25% および 75% 五分位は、測定データの統計的記述に使用されます。 カウントデータまたはレベルデータは頻度（パーセント）で表されます。

   SAS9.1.3 統計解析には統計ソフトを使用します。 7.2 欠落ケースの分析: 包含、完了、脱落のケース数をリストします。 損失率とグループ間の比較は、カイ二乗検定とフィッシャーの正確確率法によって分析する必要があります。

   7.3 有効性の評価：指標（4、8、12週の身長、体重、頭囲の成長率、排便頻度）の測定データは、まず正規性検定によって分析する必要があります。 データが正規分布に従う場合は、粉ミルクグループ（市販の粉ミルクサブグループおよびフリソ粉ミルクサブグループ）と母乳グループの間の比較を一元配置分散分析法で分析する必要があります。 多重比較にはLSD法を使用します。 データが正規分布に従わない場合は、Wilcoxon Rank-Sum 検定が使用されます。 有意水準はα=0.05(両側)です。 指標の頻度データ (4、8、12 週目での便秘の発生率、目分泌物) が症例またはパーセンテージとして記録されます。 理論的頻度が 5 未満、または観測された合計頻度が 30 未満の場合、フィッシャーの正確確率法が使用されます。それ以外の場合は、カイ二乗検定が使用されます。 有意水準はα=0.05(両側)です。

8. 品質管理 研究のすべてのプロセスにおいて標準化された作業手順を確立する必要があります。

   8.1 研究機関の資格: 研究機関は乳児健康診断の資格を有する地域保健サービスセンターでなければなりません。

   8.2 研究者の資格: 研究者は GCP トレーニングを必要とし、上級専門家の指導の下で作業します。

   8.3 治験の品質管理措置： ① 治験開始前に、研究者（看護師を含む）は身長、体重、頭囲の測定に関する訓練を受けなければなりません。 ②毎日の測定前に測定ベッドをチェックしてください。 研究者は、プラスチック製フレキシブル定規のスケールと標準的なスチール製定規のスケールを比較し、誤差が 0.1cm を超える場合はプラスチック製フレキシブル定規を変更する必要があります。 ③糞便と目の写真は、集団を知らないという条件で専門家２名が独自に採点する。 ④実験用調合は専門家の責任で行い、カウンターロックをし、光を避けて室温で保管してください。 残りの実験式は番号を登録して別途保存されます。 治験終了後、残りの実験フォーミュラは治験依頼者に返送されます。 ⑤モニター： モニターは治験依頼者によって任命され、治験期間中の被験者の利益を確保します。 治験記録とデータ報告書は真実、正確、完全かつ正しくなければならず、治験が承認された計画と関連法の両方に確実に準拠している必要があります。

9. 有害事象の定義と管理 9.1 有害事象の定義: 有害事象は、患者または臨床研究の被験者が試験製品を投与された後に発生するものとして定義されますが、その事象は試験製品と必ずしも因果関係を持ちません。 有害事象とは、研究の過程で発生する疾患、兆候、または症状（異常な検査所見を含む）です。 有害事象は重篤な場合もあれば、重篤でない場合もあり、被験者が研究から撤退する場合もあれば、そうでない場合もあります。 すべての有害事象を記録し、製品との関係を評価する必要があります。

9.2 有害事象の情報収集：研究者は、有害事象に関する次の情報を把握し、記録しなければなりません：対象と日付、事象の説明、報告元、疑わしい製品、継続時間、頻度、程度、重症度、講じた措置、結果、および合併症、テストされた製品との関係。

9.3 有害事象の程度: 軽度: 症状は明らかではなく、健康にわずかに害を及ぼすだけでした。 中央: 症状は明らかですが、すぐに治療しなくても耐えられます。 深刻：耐えるのが難しいです。

9.4 有害事象の重症度: 重篤な有害事象とは、いずれかの用量で現れる以下の有害事象を指します: 死に至る、生命を脅かす、入院が必要となる、または入院が長期化し、永続的または重大な障害および機能喪失を引き起こす、先天異常または先天異常、またはその他の重大な医学的事象。 重篤ではない: 重篤な有害事象は重篤な事象ではないため、これらの事象は定義できません。

9.5 予期しない、または予想される重篤な有害事象: 研究者は、有害事象が発生すると予想されているかどうかを評価しなければなりません。 期待は、現在の知識と既存の製品情報に基づいて安全責任者メディカルによって評価されます。 予期せぬ有害事象とは、性質、重症度、頻度が研究の条件および（または）製品情報と一致しないものです。

試験された製品に関連するすべての疑わしい有害事象、および重篤であるとは予想されない重篤な有害事象は、SUSAR (疑わしい予期せぬ重篤な有害事象) とみなされます。 SUSAR は、非常に短期間で管理当局または独立した倫理委員会に報告する必要があります。

中国食品医薬品局の副作用報告書および医薬品監督規制によると、いかなる医薬品でも新たな副作用または重篤な副作用が発生した場合は 15 日以内に報告し、死亡した場合は直ちに報告する必要があります。 ファックス：+86-10-67184591、電子メール：report@adr.gov.cn。

9.6 試験製品との関係：医療機関は、有害事象と試験製品との関係を以下の基準に従って評価します。 ① 無関係：有害事象が他の理由によって引き起こされることを証明する証拠がある。 たとえば、有害事象が明らかに疾患によって引き起こされる場合、有害事象が薬剤の効果または副作用と一致する場合、または有害事象が試験対象の製品研究を使用する前にすでに存在していた場合などです。 ② 関連性は低い：試験された製品の使用と時間的な関係があるようですが、有害事象の発生は他の理由によって説明できます。 ③おそらく関連性がある：試験された製品の使用と時間的関係があるようであり、有害事象は製品と因果関係があるようです。 ④ 確かに関連性がある：試験された製品の使用と時間的な関係があるようであり、有害事象の発生を説明できる他の理由はありません。 試験済み製品の使用を中止すると有害事象は軽減または消失しますが、試験済み製品を使用すると症状が再び発生します。

9.7 報告と記録: ①重篤な有害事象: 臨床安全管理は、事象が試験対象製品に関連するかどうかに関わらず、24 時間以内にファックスまたはスキャンで通知されなければなりません。 初めて報告するとき、または SAE の修正が必要になるたびに、研究者は eCRF の重篤な有害事象のスプレッドシートに記入する必要があります。スプレッドシートは電子メールの形式で臨床安全マネージャー xt211311@aliyun.com に自動的に送信されます。 すべての重篤な有害事象は、eCRF スプレッドシートの重症度列でも「重篤」を選択する必要があります。 ②重篤でない有害事象：重篤ではないすべての有害事象は、eCRF の有害事象ページに記録されなければなりません。

9.8 追跡調査の訪問: すべての重篤な有害事象は、その結果が出るまで追跡調査されるべきである。 研究者は、診断の変更、結果、寛解日、治療の終了などのフォローアップ情報を 24 時間以内に臨床安全管理者に通知する必要があります。

研究中止後も重篤な有害事象が続く場合は、追跡調査が必要です。 また、有害事象が発生した場合において、有害事象と被験製品との因果関係をさらに評価する必要がある場合には、全ての検査及び検査結果を症例報告書又は添付文書に記録しなければならない。 研究製品の最後の使用後 30 日以内に、SAE も 24 時間以内に同様に報告する必要があります。

9.9 通知: スポンサーは、テストされた製品の安全性評価の責任を負います。 スポンサーは、被験者の安全性に影響を与えたり、研究プロセスに影響を与えたり、研究継続を承認または同意する倫理委員会の態度を変えたりする可能性のある発見をすべての研究者、観察病院、規制当局に速やかに通知しなければなりません。

9.10 報告：治験依頼者は、すべての重篤かつ疑わしい予期せぬ重篤な副作用（SUSAR）について、すべての治験責任医師、観察病院、治験審査委員会（S）/IEC（複数）、および管理当局（必要な場合）への報告を迅速化する必要があります。

この迅速レポートは、適用される規制要件と、臨床安全性データの管理に関する ICH ガイドライン (迅速レポートの基準) に準拠する必要があります。

スポンサーは、適用される規制要件に従って、セキュリティに関するすべての最新の進捗状況および段階的な報告書を管理当局に提出する必要があります。