「代償不全のためのインピーダンス心臓検査と左室置換線維症の発症との相関関係」

背景：

経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）の実施判断は、しばしば恒久的な心損傷が生じた後に行われる。 したがって、重度未満の大動脈弁狭窄症患者において心損傷の差し迫ったリスクがある患者を特定する新たな手法が必要とされている。 左心室（LV）代償不全の発症は、心予備能の喪失と心筋線維症の形成を特徴づける転換点であるという概念がある。 本観察研究は、中等度大動脈弁狭窄症患者におけるLV代償不全を検出するための簡便な非侵襲的検査であるインピーダンス心拍出量測定（ICG）とLV置換線維症の発症との関連性に関するデータ収集を目的とする。 弁膜症（VHD）は心不全（HF）の一般的な原因である。 VHDの中で最も重篤かつ一般的な形態の一つである大動脈弁狭窄症は、進行性の弁狭窄とLVリモデリング反応の両方により特徴づけられる。 中等度大動脈弁狭窄症（中等度の弁尖石灰化）は、米国心臓病学会（ACC）／米国心臓協会（AHA）のVHD管理ガイドラインにおけるステージBに分類され、最大大動脈血流速度4.0 m/s未満または平均大動脈圧較差40 mmHg未満、かつ無症状を規定する。 実際には、これらの弁血行動態を有する大動脈弁狭窄症患者の一部に症状が認められる。 また、同じ弁特性を有する患者においても、正常心筋から有意な置換線維症を伴うLV代償不全まで、LV機能には大きなばらつきがある。 これは、弁の特性のみを考慮しLV機能不全を評価しないことが、TAVRの適切な時期を決定するには不十分であることを示唆する。 現在市販されている弁は、症状を有するVHD患者における重度石灰化大動脈弁狭窄症に対して適応が認められている。 これはACC/AHA VHDガイドラインのステージDに相当し、最大大動脈血流速度≥4.0 m/sまたは平均較差≥40 mmHgの弁血行動態を規定する。 しかしながら、臨床研究ではTAVRの判断がしばしば有意な心損傷発生後に行われることが示されている。 これは適切な時期の早期介入が、保存的治療と比較して全死亡リスクを低減し転帰を改善する可能性があることを示唆する。 言い換えれば、TAVRの適切な時期はステージD以前となり得る。ジレンマは、症状が認められる場合でも、最大大動脈血流速度が4.0 m/s未満かつ平均大動脈圧較差が40 mmHg未満の場合、心臓チームはTAVRを実施する明確な適応を欠く点にある。 経過観察の欠点は死亡率リスクの増加である。 大動脈弁狭窄症の一般的な症状は狭心症、失神、呼吸困難である。 最も重篤な症状はうっ血性HFに関連する呼吸困難である。 顕性呼吸困難の発症から、患者の50%が2年以内に死亡する。 最も軽度の症状である狭心症を有する患者でさえ、狭心症発症から5年以内の死亡率は50%である。 心筋線維症：心筋線維症は肥大からHFへの移行期におけるLVリモデリングに関連する主要な病理学的特徴である。心筋線維症は、早期に発生し可逆性のびまん性線維症と、後期に発生し不可逆性の置換線維症に分類できる。 理論上、TAVRの適切な時期は置換線維症形成前となる。 心筋のびまん性及び置換線維症は大動脈弁狭窄症に伴い増加するが、弁狭窄の重症度との関連性は弱い。 実際、中等度大動脈弁狭窄症患者では正常心筋、びまん性線維症、または置換線維症のいずれも存在し得る。 現在の知見のギャップ：大動脈弁狭窄症によるLVリモデリングは弁狭窄度のみから正確に予測できず、独立して評価されるべきである。 潜在的なLV代償不全の検出は、肥大からHFへの移行に関連する線維症の進行評価に有用である可能性がある。 本研究で記述されるICG検査は、必要な簡便かつ低コストなLV代償不全検出法の候補となり得る。

インピーダンス心拍出量測定：

ICG技術は50年以上前から利用可能である。 ICGは当初、非侵襲的に心拍出量をモニタリングするために商業化された。 本技術の能力はHFにおける心血管系の血行動態機能評価を含むように拡大された。 ICGは心不全患者の代償不全検出に用いられてきたが、中等度大動脈弁狭窄症患者における代償不全の特異的検出には未だ用いられていない。 これは代償不全発症が重要となり得る新たな臨床応用領域である。 大動脈弁狭窄症患者における代償不全検出のための立位及び仰臥位におけるICG測定値のデータ収集が本プロジェクトの目的である。 技術の科学的根拠は以下の通りである。 交流電流の流れに対する抵抗はインピーダンスとして知られ、組織の印加電流に対する抵抗は電気的バイオインピーダンス（Z）と呼ばれる。 頸部及び腹部の心電図型電極セットを通して定電流源から高周波・低振幅交流電流を印加することにより、胸腔内の電界が形成される。 リアルタイムのインピーダンス信号は大動脈圧波形に類似する。 直感的な解釈を容易にするため、信号は反転されインピーダンスの減少が表示波形の上昇として現れる。 上行大動脈の圧上昇率dP/dt（駆出期における圧波形立ち上がりの傾斜）が収縮能の指標となることは周知である。 収縮期において、大動脈圧変化（原因）はインピーダンス変化（結果）と直接相関する。 微分インピーダンス信号dZ/dtはdP/dtと直接相関する。 dZ/dt波形上で、駆出波は心室駆出期中のdZ/dt波形部分と定義される。 駆出波の最高点は[dZ/dt]max（オーム/秒単位）として測定される。 収縮期において、インピーダンス変化の主要因は大動脈内の血流移動である。 駆出波の高さ[dZ/dt]maxは左心室収縮能と相関する。

代償不全評価の新手法：ICG立位/仰臥位検査の背景理論はスターリングの心臓の法則である。 心室機能に関して、フランク・スターリングの関係は心室収縮力が心筋壁を構成する線維の拡張期末長（拡張期末容積と密接に関連）に影響されると述べる。 体位は血液量の分布に影響する。 拡張期末容積は胸腔内と胸腔外の血液量分布に影響を受ける。 立位時には重力により血液が身体下部に貯留し、胸腔内血液量を減少させて胸腔外血液量が増加する。 安静時における立位から仰臥位への体位変換操作は、胸腔外血液量の減少と胸腔内血液量の増加を引き起こす。 これにより静脈還流量（前負荷）と拡張期末容積が増加する。 代償が維持されている心臓では、筋長の増加に伴い収縮力が増大する。 LV拡張期末容積の増加は弾性限界内での筋伸展を引き起こし、より強い収縮力を生じる。 すなわち代償期では、仰臥位[dZ/dt]maxが立位[dZ/dt]maxを上回る。 [29] フランク・スターリング曲線は、心室性能（LVストレス）とLV拡張期末容積（LVストレイン）の応力-ひずみ関係を表す。 正常心臓では曲線は上昇し、拡張期末容積の増加が収縮力の増大をもたらすことを示す。 HFでは左心室は代償不全に陥る。 心不全曲線のプラトーで表される代償不全の発症は、左心室が心予備能を喪失した時点で生じる。 これはLV心筋がその弾性限界まで伸展された転換点である。 代償不全の発症は、立位[dZ/dt]maxが仰臥位[dZ/dt]maxと同等となることで示される。 理論上、代償不全の発症は生存心筋組織が線維性非収縮組織に置換され始める時期を示す。 HF曲線の下降部分は代償不全の悪化を表し、LV心筋が弾性限界を超えて伸展されより弱い収縮を生じる状態である。 収縮が弱いほど、左心室から大動脈への血液駆出は遅延する。 これにより大動脈圧波形の立ち上がりが緩徐（低傾斜）となる。 これはより小さい[dZ/dt]max値で示される。 代償不全が悪化するにつれ、仰臥位[dZ/dt]maxは立位[dZ/dt]maxを下回り続けて減少する。 代償不全では、患者が立位でない場合に循環系から還流する全血液を心臓が移送できないという病態生理的変化が生じ、心臓への血液蓄積（うっ血）を来す。 代償不全の発症は「炭鉱のカナリア」と見なすことが可能である。これは肥大からHFへの移行が差し迫っている早期警告として機能するためである。 潜在的には、LV代償不全の発症は大動脈弁狭窄症患者におけるTAVR考慮のタイミングウィンドウ開始を示し得る。

関連する予備データ：患者間でのLV収縮機能比較のために、[dZ/dt]max値は胸腔の基礎インピーダンス（平均電気的バイオインピーダンスZo）で除することにより規格化される。 これは心拍出量を体表面積で除して心係数を得る方法と同様である。 この規格化されたICGのLV収縮力指標は収縮期振幅（SA）と呼ばれる。 SAの式は[dZ/dt]max（Ω/秒）をZo（Ω）で除したものである。[33] 体位変化に対する代償反応評価において、正常代償反応の基準は立位SAが仰臥位SAより小さいことである。 代償不全は立位SA≥仰臥位SAと定義され、左心室が収縮予備能を喪失しスターリングの心臓の法則に反する機能状態にあることを示す。 代償不全の発症は立位SAと仰臥位SAが等しくなった時点で生じる。

期待される成果：

代償から代償不全への移行はLVリモデリングにおける重要なマイルストーンとなり得る。 理論上、ICGで検出される代償不全発症はLV置換線維症発症の前兆である。 本研究の期待される成果は、CMR検査を施行した中等度大動脈弁狭窄症患者における代償不全の陰性ICG検査所見である。