FuKe Qianjin Capsule Plus 抗生物質による慢性子宮内膜炎の治療 (FKQJCE)

本臨床研究は、生殖年齢女性における罹患率の上昇がみられる一般的な慢性炎症性婦人科疾患である慢性子宮内膜炎（CE）の治療における未充足の臨床ニーズに対処するために開始された、厳密に設計されたランダム化二重盲検単一ダミー多施設共同介入臨床試験である。 天津医科大学総合病院の主任研究者（PI）である薛鳳霞が主導し、研究スポンサー兼主要臨床試験施設として機能する同病院が実施し、本研究の中核的な漢方薬介入である婦科千金カプセルの独占製造元である株洲千金薬業股份有限公司が資金提供している。 本研究は国際的な臨床研究規範および国の倫理・規制要件を遵守し、天津医科大学総合病院の施設倫理審査委員会による完全な監督下にあり、すべての研究手順と参加者保護の科学性、厳密性、倫理的遵守を確保している。

慢性子宮内膜炎は、生殖管またはリンパ系を介した上行性または下行性経路による細菌の子宮内膜への侵入によって引き起こされる、子宮内膜間質における持続的な形質細胞浸潤によって定義される。 CEの顕著な臨床的課題は、その非特異的または症状を呈さないことさえある臨床症状である。影響を受けた患者は、不正性器出血、骨盤痛、性交痛、異常な帯下などの軽度または非典型的な症状を経験する可能性があり、これらは日常臨床でしばしば見落とされる。 この問題を複雑にしているのは、末梢血炎症マーカー（例：白血球数、血清C反応性蛋白）や婦人科画像診断（例：カラードプラー超音波、子宮卵管造影）などの従来の臨床評価がCEに対する特異的な診断徴候を欠いており、頻繁な診断漏れや治療遅延につながることである。 疫学データはCEの重大な臨床的負担を強調している。その罹患率は、不妊女性では2.8％から56.8％、反復着床不全（RIF）患者では14.0％から67.5％、反復流産（RM）患者では9.3％から67.6％の範囲であり、未管理のCEと不良生殖転帰との間には明確かつ強い関連性が確立されている。 その臨床的重要性にもかかわらず、現在世界中で承認されたCEに対する特定の治療レジメンは存在しない。臨床実践では経験的抗菌薬療法に依存しており、ドキシサイクリンが第一選択薬であり、メトロニダゾールとフルオロキノロン系薬剤（モキシフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン）を組み合わせた第二選択併用レジメンが用いられる。 しかしながら、長期的かつ不規則な抗菌薬の使用は細菌の薬剤耐性の出現につながり、相当数のCE患者で治療効果が最適でなくなるだけでなく、重複感染や生殖管フローラのディスバイオーシスなどの二次的合併症のリスク増加をもたらしている。これは、治療成績を改善し抗菌薬への依存を減らすための安全かつ効果的な補助療法に対する緊急のニーズを生み出している。

この背景の中で、本研究は慢性炎症性疾患の管理における中西医結合療法（TCM-WM）の十分に裏付けられた臨床的価値を活用し、婦科千金カプセルと標準的なCE抗菌薬療法との併用による相乗的な有効性と安全性を評価する。 婦科千金カプセルは国が認可した漢方製剤であり、国家基本薬物リストと国家医療保険A類リスト（国家医薬品承認番号 Z20020024）の両方に掲載されており、慢性骨盤内炎症性疾患、慢性子宮内膜炎、慢性子宮頸管炎を含む婦人科炎症性疾患の治療における長い臨床使用歴を有する。 厳選された8つの生薬－千斤抜（Flemingia philippinensis）、金桜根（Rosa laevigata root）、穿心蓮（Andrographis paniculata）、功労木（Mahonia fortunei）、両面針（Zanthoxylum nitidum）、当帰（Angelica sinensis）、鶏血藤（Spatholobus suberectus）、党参（Codonopsis pilosula）－で処方されたこのカプセルは、気血を補い、清熱利湿し、活血化瘀することにより相乗的な治療効果を発揮する。 この処方は、CEの漢方病理学的理解に正確に合致している。CEは漢方では「帯下病」、「婦人腹痛」、「月経痛」に分類され、湿熱瘀阻と気血両虚の結合－産後子宮絡脈の弱さ、病邪毒素の内侵、体質虚弱に関連する病因－に起因するとされる。 国内の前臨床および臨床研究は、婦科千金カプセルが子宮内膜の炎症を軽減し、細菌の薬剤耐性を低下させ、婦人科炎症性疾患の再発率を低下させ、生殖管微小環境を改善できることを実証しており、CEに対する抗菌薬療法の有望な補助療法となっている。 特に、このカプセルは十分に特徴付けられた市販後安全性プロファイルを有し、軽度かつ一過性の有害事象が報告されており、慢性疾患管理における長期使用への適合性をさらに支持している。

バイアスを最小限に抑え研究結果の信頼性を確保するために、本研究は二重盲検単一ダミー試験デザインを採用している。これは、標準的な西洋医学レジメンと併せて漢方薬介入を評価するためのゴールドスタンダードの方法論的アプローチである。 二重盲検デザインにより、積極的治療期間および主要有効性評価期間を通じて、研究参加者と研究担当者の両方が群割り付けを知らない状態が保たれ、症状報告、臨床評価、有害事象記録における主観的バイアスが排除される。 単一ダミーデザインは、中西医結合療法における盲検化の実践的課題に対処する。すべての参加者は同一の標準抗菌薬レジメン（CEの臨床ゴールドスタンダード）を受け、試験群は婦科千金カプセルを受け、対照群は婦科千金カプセルに一致したプラセボ（外観、剤形、投与頻度、味が同一）を受ける。 このデザインは盲検化の完全性を維持しながら、すべての参加者が標準治療である抗菌薬治療を受けられるようにし、臨床研究の倫理原則を堅持する。 本研究は中国国内の10～15の臨床施設で実施される計画であり、多施設共同デザインにより、異なる地理的地域、多様な臨床実践、患者人口統計学的特徴を持つ多様な参加者コホートを登録することで研究結果の一般化可能性を高める。これは研究成果を広範な臨床実践に転換するために重要である。

本研究は合計300人の適格な女性参加者を登録し、1:1のランダム割り付けで試験群（150人）と対照群（150人）に割り当てることを目的としている。 適格基準は、研究コホートの均質性および有効性・安全性評価の妥当性を確保するために厳密に定義されている。参加者は20歳から40歳（CEおよびその生殖合併症の影響を受ける主な人口層に合致する生殖年齢層）でなければならず、ゴールドスタンダード診断法（臨床スコアリングを伴う子宮鏡検査、およびHE染色とCD138免疫組織化学染色を含む病理学的検査－CEの確定的診断マーカー）によるCEの確定診断を有し、湿熱兼気血両虚の漢方弁証（婦科千金カプセルの治療適応との整合性を確保するため）に合致し、規則的な月経周期（21日 ≤ 周期 ≤ 35日）を有する必要がある。 研究結果に影響を与えたり追加的な安全リスクをもたらす可能性のある交絡状態を有する参加者を除外するために、包括的な除外基準が実施される。これには、急性性器管または骨盤内感染症（重複する炎症プロセスを避けるため）、子宮内膜結核、婦人科悪性腫瘍（例：子宮体癌）または重度の子宮内膜病変（例：過形成、子宮内癒着、粘膜下筋腫、ポリープ）、卵管留水腫または骨盤内膿瘍、重度の心臓、肝臓、または腎臓機能障害、制御不良の自己免疫性または内分泌／代謝性疾患（例：全身性エリテマトーデス、糖尿病）、フォローアップ協力を妨げる精神疾患、妊娠中または授乳中（または治療中の避妊拒否）、研究薬剤（婦科千金カプセルまたはドキシサイクリン塩酸塩）のいずれかの成分に対する過敏症、過去3ヶ月以内の他の臨床試験への参加、および研究医が参加に不適切と判断したその他の状態が含まれる。

すべての登録参加者は、CEに対する第一選択抗菌薬療法を受ける。ドキシサイクリン塩酸塩錠（1錠あたり100mg）を、1回1錠1日2回の用量で連続14日間経口投与する。この短期抗菌薬コースはCEの細菌病因を標的とし、子宮内膜炎症を引き起こす病原微生物を排除する。 試験群は婦科千金カプセル（1カプセルあたり0.4g）を連続56日間、経口投与で1回2カプセル1日3回の用量で投与され、抗菌薬レジメンと同時に開始される。 対照群は、同一の56日間および同一用量で、一致した婦科千金カプセルプラセボを投与される。これにより、両群間の唯一の変数は活性漢方成分となる。 婦科千金カプセル／プラセボ介入の56日間という期間は、CEの慢性かつ再発性の性質に合わせた意図的な研究デザイン上の選択である。14日間の抗菌薬コースが急性細菌感染に対処する一方で、より長期の漢方介入は持続的な抗炎症効果を発揮し、損傷した子宮内膜組織を修復し、生殖管微小環境を改善し、疾患の再発を予防することを目的としている。これはCEにおける長期的疾患管理の未充足ニーズに対処するものである。 すべての研究薬剤（婦科千金カプセル、プラセボ、ドキシサイクリン塩酸塩錠）は、服薬遵守を確保するために標準化された薬剤調剤・回収手順を用いて参加者に提供される。 参加者は服薬記録、症状変化、併用薬使用を記録するための日記カードを受け取る。 研究スタッフは服薬遵守をモニタリングし改善するために定期的なチェックを行う。

各参加者に対する総研究期間は約8ヶ月に及び、3つの異なるフェーズを含む。スクリーニング／ベースライン期間（最大28日間）、56日間の積極的治療フェーズ、および6ヶ月間の治療後フォローアップ期間である。 構造化された対面研究訪問は、診断評価、有効性評価、安全性モニタリング、薬剤管理を実施するために主要な時点でスケジュールされる。治療後のフォローアップは外来受診または電話により追加で実施され、長期転帰－特に標的集団にとって患者中心の主要エンドポイントである生殖転帰－を捕捉する。 スクリーニング／ベースライン期間（訪問1：Day -28 ～ 0）では、適格性を確認するための包括的な評価セットが行われる。署名済みインフォームド・コンセント、人口統計学的・臨床データ（病歴、服薬歴、生殖歴を含む）の収集、ゴールドスタンダードCE診断（子宮鏡検査および病理学的検査）、漢方証スコアリング、通常の婦人科検査（帯下常規検査）、カラードプラー超音波、包括的安全性モニタリング（バイタルサイン、血算、血液生化学、血液妊娠検査）。 適格な参加者はその後、試験群または対照群にランダムに割り当てられ、研究薬剤と日記カードが調剤され、フォローアップ訪問がスケジュールされる。 積極的治療フェーズ中、2回の対面訪問が実施される。訪問2（服薬Day 28 ± 5）には、漢方証スコアリング、カラードプラー超音波（月経終了期ウィンドウを逃した場合は補足検査）、安全性モニタリング、併用薬および有害事象の記録、残薬および日記カードの回収が含まれる。訪問3（服薬Day 56 ± 7）－積極的治療フェーズ終了時－では、繰り返しのゴールドスタンダードCE有効性評価（子宮鏡検査および病理学的検査）、漢方証スコアリング、カラードプラー超音波、包括的安全性モニタリング、有害事象および併用薬の記録が行われ、最終的な薬剤回収および日記カード回収が行われる。 治療後フォローアップフェーズには、2つの主要時点（訪問4および5：治療終了後3ヶ月および6ヶ月）が含まれ、臨床妊娠率－主要長期転帰指標－の収集に焦点を当てる。これは、陽性の血液または尿妊娠検査後に超音波検査で確認された1つ以上の胎嚢の存在として定義される。 この転帰指標は、研究の標的集団（不妊女性、RIFまたはRMを有する患者）の主要な生殖上の懸念に直接対応し、CE治療の現実世界での臨床的便益を反映するため、その臨床的関連性から選択される。

安全性は本研究の核心的優先事項であり、すべての研究訪問および研究期間全体を通じて体系的かつ包括的な安全性モニタリングが実施される。 有害事象（AEs）は積極的および受動的に収集される。研究スタッフは参加者の症状について定期的に質問し、参加者は予期しない身体的違和感があれば速やかに報告するよう指示される。 すべてのAEsは、発現時間、持続期間、重症度、臨床症状、介入措置、転帰を含めて詳細に記録され、研究薬剤または手順との関連性を決定するために因果関係評価が行われる。 本研究は両方の研究介入の既知の安全性プロファイルを考慮している。婦科千金カプセルは十分に文書化された市販後安全性プロファイルを有し、軽度かつ一過性の有害反応として、胃腸症状（悪心、嘔吐、腹痛、下痢、腹部膨満）、皮膚反応（発疹、掻痒）、神経症状（めまい、頭痛、不眠）、および時折のアレルギー性またはアナフィラキシー様反応が含まれる。テトラサイクリン系抗菌薬であるドキシサイクリン塩酸塩は、胃腸反応、肝毒性、アレルギー反応（光線過敏症を含む）、血液学的異常、良性頭蓋内高血圧、重複感染、およびフローラ撹乱によるビタミン欠乏症などの既知の潜在的有害作用を有する。 薬剤関連の安全性モニタリングに加えて、本研究はCEのゴールドスタンダード診断・有効性評価ツールである子宮鏡検査の手順的リスクに対処する。子宮鏡検査は一般的に安全であるが、子宮穿孔、感染、液体過負荷、出血、空気塞栓、頸管裂傷などの稀ではあるが潜在的なリスクを伴う。 これらのリスクを最小限に抑えるために、すべての研究施設で標準化された手順プロトコルおよび緊急対応計画が実施され、訓練を受けた医療スタッフがすべての子宮鏡検査手順を実施し、現場の緊急設備および薬剤が利用可能となり、合併症を迅速に管理できる。

本研究は、参加者のプライバシー、機密性、倫理的保護の最高基準を堅持する。 参加者のすべての個人および臨床データは、国のデータ保護法令に従って収集、保存、処理され、分析および報告に使用されるすべての研究データに対して厳格な非識別化措置が実施される。 参加者の医療記録（研究医療記録、検査報告書、有害事象記録を含む）は参加臨床施設に安全に保管され、アクセスは許可された研究スタッフのみに制限される。 研究中に収集された生物学的標本（例：病理学的検査のための子宮内膜組織）は、研究関連の研究目的にのみ使用され、商業的使用は許可されない。すべての標本は匿名化され、参加者の身元を保護するための厳格な機密保持措置が講じられ、施設倫理審査委員会のガイドラインおよび国の規制要件に従って適切に処理（保存または破棄）される。 参加者は研究期間を通じて完全な自発的参加権を保持する。彼らはいつでも、いかなる理由でも、標準医療または医療提供者との治療関係に悪影響を与えることなく、研究から撤退することができる。 研究期間中に研究薬剤または手順に関する重要な新情報が発生し、参加者の継続意思に影響を与える可能性がある場合は、速やかに通知され、必要に応じてインフォームド・コンセント文書が更新され、継続参加のために再同意が得られる。

本研究の主目的は、CE（湿熱兼気血両虚の患者）の治療における婦科千金カプセルと標準抗菌薬療法との併用の有効性および安全性を評価することである。 副次目的には、併用レジメンの長期的臨床的便益（治療後3ヶ月および6ヶ月時点の臨床妊娠率に反映）の評価、レジメンがCE再発を減少させる効果の評価が含まれる。 本研究は、現在のCE治療のギャップに対処するための高品質な臨床エビデンスを生み出すことが期待される。中西医結合レジメンが、臨床的有効性の改善、疾患再発の減少、良好な安全性プロファイルの維持において抗菌薬単独療法よりも優れていることが判明した場合、その知見はCEに対する抗菌薬療法のエビデンスに基づく補助療法としての婦科千金カプセルの臨床採用を支持する。 これにより、臨床医はCEに対する新しく安全かつ効果的な治療オプションを提供し、長期的疾患管理の未充足ニーズに対処し、抗菌薬への依存を減らす－したがって薬剤耐性のリスクを軽減する。 患者にとって、本研究は臨床転帰を改善し、CE関連症状を緩和し、生殖健康を向上させる可能性を秘めている－特に未管理のCEによる不妊、RIF、RMに悩む患者にとって。 直接的な臨床的意義を超えて、本研究は慢性炎症性疾患の管理における中西医結合療法の高品質エビデンスの増大に貢献し、患者中心の個別化された婦人科医療アプローチを推進し、中西医結合療法に関する将来の研究のモデルを提供する。 研究結果は、査読付き医学雑誌、学術会議、臨床診療ガイドラインを通じて普及され、研究成果が世界中の臨床医と患者にとって具体的な利益に変換されることを保証する。