FuKe Qianjin Cápsula Plus Antibióticos para Endometrite Crónica (FKQJCE)

Este é um estudo clínico intervencionista multicêntrico, randomizado, duplo-cego e com placebo único, rigorosamente concebido para responder às necessidades clínicas não satisfeitas no tratamento da endometrite crónica (EC), uma perturbação ginecológica inflamatória crónica comum com uma incidência crescente em mulheres em idade reprodutiva. Liderado pela Investigadora Principal Xue Fengxia no Hospital Geral da Universidade Médica de Tianjin, que serve simultaneamente como patrocinador do estudo e instituição primária do ensaio clínico, a investigação é financiada pela Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co., Ltd. — a fabricante exclusiva da Cápsula Fuke Qianjin, a intervenção central de medicina tradicional chinesa (MTC) neste estudo. O estudo adere às normas internacionais de investigação clínica e aos requisitos éticos e regulamentares nacionais, com supervisão total pelo Comité de Ética Institucional do Hospital Geral da Universidade Médica de Tianjin, garantindo a cientificidade, o rigor e a conformidade ética de todos os procedimentos de investigação e proteções dos participantes.

A endometrite crónica é definida pela infiltração persistente de células plasmáticas no estroma endometrial, causada pela invasão bacteriana do endométrio através de vias ascendentes ou descendentes pelo trato reprodutivo ou sistema linfático. Um desafio clínico notável da EC é a sua apresentação sintomática inespecífica ou mesmo ausente; as doentes afetadas podem experienciar sintomas leves ou atípicos, como hemorragia uterina anormal, dor pélvica, dispareunia e corrimento vaginal anormal, que são frequentemente negligenciados na prática clínica de rotina. A agravar esta questão, as avaliações clínicas convencionais — incluindo marcadores inflamatórios no sangue periférico (por exemplo, contagem de glóbulos brancos, proteína C-reativa sérica) e imagiologia ginecológica (por exemplo, ecografia Doppler a cores, histerossalpingografia) — carecem de sinais diagnósticos específicos para a EC, levando a subdiagnósticos frequentes e tratamento tardio. Dados epidemiológicos destacam o significativo fardo clínico da EC: a sua incidência varia de 2,8% a 56,8% em mulheres inférteis, 14,0% a 67,5% em doentes com falha repetida de implantação (FRI), e 9,3% a 67,6% naquelas com aborto espontâneo recorrente (AER), estabelecendo uma ligação clara e forte entre a EC não tratada e resultados reprodutivos adversos. Apesar da sua importância clínica, não existe atualmente um regime de tratamento específico aprovado para a EC a nível mundial; a prática clínica baseia-se na terapia antibiótica empírica, com a doxiciclina como agente de primeira linha e regimes combinados de segunda linha incluindo metronidazol associado a fluoroquinolonas (moxifloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina). No entanto, o uso prolongado e irregular de antibióticos levou ao surgimento de resistência bacteriana aos medicamentos, resultando numa eficácia de tratamento subótima numa proporção substancial de doentes com EC, bem como riscos acrescidos de complicações secundárias, como superinfeção e disbiose da flora do trato reprodutivo — criando uma necessidade urgente de terapias adjuvantes seguras e eficazes para melhorar os resultados do tratamento e reduzir a dependência de antibióticos.

Neste contexto, o estudo aproveita o valor clínico bem documentado da integração da medicina tradicional chinesa e ocidental (MTC-MO) na gestão de doenças inflamatórias crónicas, avaliando a eficácia sinérgica e segurança da Cápsula Fuke Qianjin combinada com a terapia antibiótica padrão para a EC. A Cápsula Fuke Qianjin é uma preparação de MTC reconhecida nacionalmente, listada tanto na Lista Nacional de Medicamentos Essenciais como na Lista Nacional de Seguro Médico Classe A (Número de Aprovação Nacional de Medicamento Z20020024), com uma longa história de uso clínico no tratamento de perturbações inflamatórias ginecológicas, incluindo doença inflamatória pélvica crónica, endometrite crónica e cervicite crónica. Formulada com oito ervas medicinais cuidadosamente selecionadas — Flemingia philippinensis, raiz de Rosa laevigata, Andrographis paniculata, Mahonia fortunei, Zanthoxylum nitidum, Angelica sinensis, Spatholobus suberectus e Codonopsis pilosula — a cápsula exerce um efeito terapêutico sinérgico ao tonificar o qi e o sangue, limpar o calor e eliminar a humidade, e ativar a circulação sanguínea para dissipar a estase. Esta formulação alinha-se precisamente com a compreensão patológica da MTC da EC, que é categorizada sob "doenças leucorreicas", "dor abdominal inferior em mulheres" e "dismenorreia", e atribuída a obstrução por estase de humidade-calor combinada com deficiência de qi e sangue — fatores patogénicos ligados à fraqueza colateral uterina pós-parto, invasão interna de toxinas patogénicas e deficiência constitucional. A investigação pré-clínica e clínica doméstica demonstrou que a Cápsula Fuke Qianjin pode aliviar a inflamação endometrial, reduzir a resistência bacteriana aos medicamentos, diminuir a taxa de recorrência de perturbações inflamatórias ginecológicas e melhorar o microambiente do trato reprodutivo — tornando-a um adjuvante promissor para a terapia antibiótica da EC. Notavelmente, a cápsula tem um perfil de segurança pós-comercialização bem caracterizado, com reações adversas leves e transitórias reportadas, apoiando ainda mais a sua adequação para uso a longo prazo na gestão de doenças crónicas.

Para minimizar o viés e garantir a fiabilidade dos resultados do estudo, a investigação adota um desenho de estudo duplo-cego com placebo único — uma abordagem metodológica de referência para avaliar intervenções herbais juntamente com regimes padrão de medicina ocidental. O desenho duplo-cego garante que tanto os participantes do estudo como os investigadores permanecem desconhecedores das atribuições de grupo durante toda a fase de tratamento ativo e avaliações primárias de eficácia, eliminando o viés subjetivo no relato de sintomas, avaliação clínica e registo de eventos adversos. O desenho com placebo único aborda o desafio prático do cegamento na terapia combinada MTC-MO: todos os participantes recebem o regime antibiótico padrão idêntico (o padrão clínico de referência para a EC), com o grupo experimental a receber a Cápsula Fuke Qianjin e o grupo de controlo a receber um placebo correspondente da Cápsula Fuke Qianjin (idêntico em aparência, forma de dosagem, frequência de administração e sabor). Este desenho mantém a integridade do cegamento enquanto garante que todos os participantes recebem o tratamento antibiótico padrão de cuidados, sustentando os princípios éticos da investigação clínica. O estudo está planeado para ser realizado em 10-15 centros clínicos na China, um desenho multicêntrico que aumenta a generalizabilidade dos resultados do estudo ao recrutar uma coorte diversificada de participantes de diferentes regiões geográficas, com práticas clínicas e demografia de doentes variáveis — crucial para traduzir os resultados da investigação para a prática clínica generalizada.

O estudo visa recrutar um total de 300 participantes do sexo feminino elegíveis, com uma alocação aleatória 1:1 para o grupo experimental (150 participantes) e o grupo de controlo (150 participantes). Os critérios de elegibilidade são estritamente definidos para garantir a homogeneidade da coorte do estudo e a validade das avaliações de eficácia e segurança: os participantes devem ter entre 20 e 40 anos (uma faixa etária reprodutiva que se alinha com a população primária afetada pela EC e suas complicações reprodutivas), ter um diagnóstico confirmado de EC através de métodos diagnósticos de referência (histeroscopia com pontuação clínica e exame patológico incluindo coloração HE e coloração imuno-histoquímica CD138 — o marcador diagnóstico definitivo para a EC), conformar-se com a diferenciação de síndrome da MTC de humidade-calor complicada por deficiência de qi e sangue (para garantir alinhamento com as indicações terapêuticas da Cápsula Fuke Qianjin), e ter um ciclo menstrual regular (21 ≤ ciclo ≤ 35 dias). Um conjunto abrangente de critérios de exclusão é implementado para excluir participantes com condições confundidoras que possam impactar os resultados do estudo ou apresentar riscos de segurança adicionais, incluindo infeção aguda do trato genital ou pélvica (para evitar processos inflamatórios sobrepostos), tuberculose endometrial, neoplasias ginecológicas malignas (por exemplo, cancro do endométrio) ou lesões endometriais graves (por exemplo, hiperplasia, aderência intrauterina, mioma submucoso, pólipos), hidrossalpinge ou abcesso pélvico, disfunção cardíaca, hepática ou renal grave, doenças autoimunes ou endócrinas/metabólicas não controladas (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico, diabetes mellitus), doenças mentais que impeçam a cooperação no seguimento, gravidez ou lactação (ou recusa de contraceção durante o tratamento), hipersensibilidade a qualquer componente dos medicamentos do estudo (Cápsula Fuke Qianjin ou doxiciclina hiclato), participação em outros ensaios clínicos nos 3 meses anteriores, e quaisquer outras condições consideradas inadequadas para participação pelo médico investigador.

Todos os participantes recrutados recebem a terapia antibiótica de primeira linha para a EC: comprimidos de doxiciclina hiclato (100mg por comprimido), administrados por via oral a uma dosagem de 1 comprimido duas vezes ao dia durante 14 dias consecutivos — este curto curso antibiótico visa a etiologia bacteriana da EC, eliminando os microorganismos patogénicos que causam inflamação endometrial. O grupo experimental é administrado com a Cápsula Fuke Qianjin (0,4g por cápsula) durante 56 dias consecutivos, com uma dosagem oral de 2 cápsulas três vezes ao dia, iniciada simultaneamente com o regime antibiótico. O grupo de controlo é administrado com um placebo correspondente da Cápsula Fuke Qianjin durante a mesma duração de 56 dias e dosagem idêntica, garantindo que a única variável entre os dois grupos é o componente ativo da MTC. A duração de 56 dias da intervenção da Cápsula Fuke Qianjin/placebo é uma escolha deliberada do desenho do estudo, adaptada à natureza crónica e recorrente da EC: enquanto o curso antibiótico de 14 dias aborda a infeção bacteriana aguda, a intervenção mais longa da MTC destina-se a exercer efeitos anti-inflamatórios sustentados, reparar o tecido endometrial danificado, melhorar o microambiente do trato reprodutivo e prevenir a recorrência da doença — abordando a necessidade não satisfeita de gestão a longo prazo da doença na EC. Todos os medicamentos do estudo (Cápsula Fuke Qianjin, placebo e comprimidos de doxiciclina hiclato) são fornecidos aos participantes utilizando procedimentos padronizados de dispensa e recolha de medicamentos para garantir a adesão à medicação. Aos participantes são fornecidos cartões de diário para registar a ingestão de medicamentos, alterações de sintomas e uso de medicamentos concomitantes. A equipa de investigação realiza verificações regulares para monitorizar e melhorar a adesão.

A linha temporal total do estudo para cada participante abrange aproximadamente 8 meses, englobando três fases distintas: um período de rastreio/linha de base (até 28 dias), uma fase de tratamento ativo de 56 dias, e um período de seguimento pós-tratamento de 6 meses. Visitas presenciais estruturadas do estudo estão agendadas em pontos-chave para realizar avaliações diagnósticas, avaliações de eficácia, monitorização de segurança e gestão de medicamentos, com seguimento pós-tratamento adicional realizado via consulta externa ou telefone para capturar resultados a longo prazo — particularmente resultados reprodutivos, que são os endpoints centrados no doente primários para a população-alvo. O período de rastreio/linha de base (Visita 1: Dia -28 a 0) envolve um conjunto abrangente de avaliações para confirmar a elegibilidade: consentimento informado assinado, recolha de dados demográficos e clínicos (incluindo história médica, história medicamentosa e história reprodutiva), diagnóstico de referência da EC (histeroscopia e exame patológico), pontuação de síndrome da MTC, exames ginecológicos de rotina (rotina de corrimento vaginal), ecografia Doppler a cores e monitorização abrangente de segurança (sinais vitais, hemograma completo, bioquímica sanguínea, teste de gravidez no sangue). Os participantes elegíveis são então aleatoriamente atribuídos ao grupo experimental ou de controlo, com medicamentos do estudo e cartões de diário dispensados, e visitas de seguimento agendadas. Durante a fase de tratamento ativo, duas visitas presenciais são realizadas: Visita 2 (Dia 28 ± 5 de medicação) inclui pontuação de síndrome da MTC, ecografia Doppler a cores (com exame suplementar se a janela de limpeza menstrual for perdida), monitorização de segurança, registo de medicamentos concomitantes e eventos adversos, e recolha de medicamentos residuais e cartões de diário; Visita 3 (Dia 56 ± 7 de medicação) — o fim da fase de tratamento ativo — envolve repetidas avaliações de eficácia de referência da EC (histeroscopia e exame patológico), pontuação de síndrome da MTC, ecografia Doppler a cores, monitorização abrangente de segurança, e registo de eventos adversos e medicamentos concomitantes, com recolha final de medicamentos e recuperação de cartões de diário. A fase de seguimento pós-tratamento inclui dois pontos-chave (Visitas 4 e 5: 3 e 6 meses após o fim do tratamento), focando-se na recolha da taxa de gravidez clínica — a medida de resultado a longo prazo primária — definida como a presença de um ou mais sacos gestacionais confirmados por exame de ultrassom após um teste de gravidez no sangue ou urina positivo. Esta medida de resultado é selecionada pela sua relevância clínica, pois aborda diretamente as principais preocupações reprodutivas da população-alvo do estudo (mulheres inférteis, aquelas com FRI ou AER) e reflete o benefício clínico real do tratamento da EC.

A segurança é uma prioridade central do estudo, com monitorização sistemática e abrangente de segurança realizada em todas as visitas do estudo e ao longo de todo o período do estudo. Eventos adversos (EA) são recolhidos ativa e passivamente: a equipa de investigação realiza inquéritos regulares sobre sintomas dos participantes, e os participantes são instruídos a reportar qualquer desconforto físico inesperado prontamente. Todos os EA são documentados em detalhe, incluindo o tempo de início, duração, gravidade, manifestação clínica, medidas de intervenção e resultado, com avaliações de relação causal realizadas para determinar a associação com medicamentos ou procedimentos do estudo. O estudo tem em conta os perfis de segurança conhecidos de ambas as intervenções do estudo: a Cápsula Fuke Qianjin tem um perfil de segurança pós-comercialização bem documentado, com reações adversas leves e transitórias incluindo sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, distensão abdominal), reações cutâneas (erupção cutânea, prurido), sintomas neurológicos (tonturas, dor de cabeça, insónia) e ocasionais reações alérgicas ou anafilactoides; a doxiciclina hiclato, um antibiótico tetraciclina, tem potenciais efeitos adversos conhecidos incluindo reações gastrointestinais, hepatotoxicidade, reações alérgicas (incluindo fotossensibilidade), anomalias hematológicas, hipertensão intracraniana benigna, superinfeção e deficiência vitamínica devido a perturbação da flora. Além da monitorização de segurança relacionada com medicamentos, o estudo aborda os riscos procedimentais da histeroscopia — a ferramenta de avaliação diagnóstica e de eficácia de referência para a EC — que, embora geralmente segura, acarreta riscos raros mas potenciais, incluindo perfuração uterina, infeção, sobrecarga de fluido, hemorragia, embolia aérea e laceração cervical. Protocolos procedimentais padronizados e planos de resposta de emergência são implementados em todos os centros do estudo para minimizar estes riscos, com pessoal médico treinado a realizar todos os procedimentos de histeroscopia e equipamento de emergência e medicamentos no local disponíveis para gerir quaisquer complicações prontamente.

O estudo mantém os mais altos padrões de privacidade, confidencialidade e proteção ética dos participantes. Todos os dados pessoais e clínicos dos participantes são recolhidos, armazenados e processados de acordo com as leis e regulamentos nacionais de proteção de dados, com medidas rigorosas de desidentificação implementadas para todos os dados do estudo utilizados para análise e relatório. Os registos médicos dos participantes (incluindo registos médicos do estudo, relatórios de exames e registos de eventos adversos) são armazenados de forma segura nos centros clínicos participantes, com acesso restrito apenas a pessoal de investigação autorizado. Espécimes biológicos recolhidos durante o estudo (por exemplo, tecido endometrial para exame patológico) são utilizados exclusivamente para fins de investigação relacionados com o estudo, sem uso comercial permitido; todos os espécimes são anonimizados, com medidas rigorosas de confidencialidade para proteger a identidade do participante, e serão devidamente tratados (armazenados ou destruídos) de acordo com as diretrizes do Comité de Ética Institucional e requisitos regulamentares nacionais. Os participantes mantêm direitos totais de participação voluntária ao longo do estudo: podem retirar-se do estudo a qualquer momento, por qualquer razão, sem qualquer impacto adverso nos seus cuidados médicos padrão ou relações de tratamento com os seus prestadores de cuidados de saúde. Se surgirem informações novas importantes sobre os medicamentos ou procedimentos do estudo durante a investigação que possam impactar a vontade dos participantes em continuar, serão prontamente informados, e o formulário de consentimento informado será atualizado conforme necessário, com reconsentimento obtido para participação contínua.

O objetivo primário deste estudo é avaliar a eficácia e segurança da Cápsula Fuke Qianjin combinada com a terapia antibiótica padrão para o tratamento da EC (em doentes com humidade-calor complicada por deficiência de qi e sangue). Objetivos secundários incluem avaliar o benefício clínico a longo prazo do regime integrado (refletido pela taxa de gravidez clínica aos 3 e 6 meses pós-tratamento), avaliar o efeito do regime na redução da recorrência da EC. Espera-se que o estudo gere evidência clínica de alta qualidade para abordar as lacunas atuais no tratamento da EC: se o regime integrado MTC-MO for considerado superior à monoterapia antibiótica na melhoria da eficácia clínica, redução da recorrência da doença e manutenção de um perfil de segurança favorável, os achados apoiarão a adoção clínica da Cápsula Fuke Qianjin como um adjuvante baseado em evidências para a terapia antibiótica da EC. Isto fornecerá aos clínicos uma nova opção de tratamento segura e eficaz para a EC, abordando a necessidade não satisfeita de gestão a longo prazo da doença e reduzindo a dependência de antibióticos — mitigando assim o risco de resistência aos medicamentos. Para os doentes, o estudo tem o potencial de melhorar os resultados clínicos, aliviar sintomas relacionados com a EC e melhorar a saúde reprodutiva — particularmente para aqueles que lutam com infertilidade, FRI e AER devido a EC não tratada. Para além das suas implicações clínicas diretas, o estudo contribuirá para o crescente corpo de evidência de alta qualidade para a integração da medicina tradicional chinesa e ocidental na gestão de doenças inflamatórias crónicas, avançando uma abordagem centrada no doente e personalizada para os cuidados ginecológicos e fornecendo um modelo para futuras investigações sobre terapia combinada MTC-MO. Os resultados do estudo serão disseminados através de revistas médicas revistas por pares, conferências académicas e diretrizes de prática clínica, garantindo que os achados da investigação se traduzam em benefícios tangíveis para clínicos e doentes em todo o mundo.