OAT3가 세포탁심의 신장 분비에 미치는 영향

전통적으로 임상 약물유전학 연구는 알려진 표현형(예: 약물에 대한 비정상적인 반응)을 식별한 다음 해당 표현형을 담당하는 변이체 단백질 및 유전자를 분리하는 것으로 시작되었습니다. 알려진 대부분의 인간 유전자의 서열을 사용하여 역방향(즉, 유전자형에서 표현형으로)으로 약리유전학 연구를 수행하는 것이 가능합니다. 알려진 변이 유전자를 가진 환자는 특정 약물에 대한 반응에 대해 연구할 수 있으며, 이는 약물 반응에서 해당 유전자의 중요성을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 제안된 연구에서 우리는 약물 반응에서 OAT3 및 관련 변이체의 역할을 연구하기 위해 유전자형 대 표현형 전략을 사용할 계획입니다.

음이온성 약물의 신장 제거는 여과 및 활성 분비에 의해 발생합니다. 분비를 위해 약물은 기저외막을 통해 혈액에서 신세뇨관 세포로 운반됩니다. 이 수송은 농도 및 전기화학적 구배 모두에 대해 발생하므로 유기 음이온 수송체(OAT)에 ​​의해 매개되어야 합니다. 현재까지 6개의 인간 OAT(OAT 1-5 및 OAT7)가 확인되었습니다. OAT1과 OAT3는 신장 근위 세뇨관 세포의 기저측 측면에서 발견되는 우세한 OAT이며 따라서 신장 음이온성 약물 제거에 중요한 역할을 하는 것으로 의심됩니다[3, 4].

세팔로스포린을 포함한 대부분의 베타-락탐 항생제의 능동적 신세뇨관 분비는 오랫 동안 인식되어 왔으며, 각각의 상대적인 역할은 불분명하지만 OAT가 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다[5]. 생체 내 연구에서 cephalosporin cefotaxime이 OAT1보다 OAT3에 대해 10배 더 높은 친화력을 가지고 있음이 입증되었습니다[6]. 따라서 OAT3 변이를 가진 환자는 세포탁심의 변경된 신장 분비를 보일 것으로 예상됩니다.

Cefotaxime은 세균 감염 치료에 사용되는 일반적인 cephalosporin입니다. 6-8시간마다 최대 1-2mg을 투여하면 정상적인 신장 기능을 가진 환자에게 안전한 것으로 나타났습니다. Cefotaxime은 정맥으로 투여되며 항균 활성을 유지하는 DACM(desacetyl cefotaxime)으로 대사됩니다. DACM은 두 가지 비활성 대사 산물인 M2와 M3으로 추가 대사됩니다. 4가지 형태의 세포탁심은 모두 신장으로 제거되며 활성 분비물은 총 청소율의 상당 부분을 나타냅니다(세포탁심의 경우 44%, DACM의 경우 64%) [7]. 세포탁심과 DACM의 반감기는 각각 1시간과 1.5시간입니다. 기능이 부족한 OAT3 및 관련 변이를 가진 환자는 세포탁심과 그 대사물의 세뇨관 분비가 감소하여 혈액 수치가 높아지거나 연장될 것으로 예상할 수 있습니다. 이러한 변이체는 관형 세포로 들어가는 세포탁심의 양을 감소시킬 수 있기 때문에 세팔로스포린 유발 신독성 발생률 감소와도 연관될 수 있습니다.

PMT 그룹은 4개의 주요 인종 그룹(백인, 아프리카계 미국인, 멕시코인 및 중국인 각각 125개)의 젊고 건강한 성인으로부터 수집한 500개의 DNA 샘플을 보유하고 있습니다. 이 컬렉션(The Pharmacogenetics of Membrane Transporters)은 "SOPHIE"(Study of Pharmacogenetics in Ethnically-diverse Populations)라고 하며 향후 연구 등록을 고려하기 위해 다시 전화를 받는 데 동의한 지원자만 포함합니다.

최근 연구에서 우리는 SOPHIE 연구에 참여하는 피험자 중에서 9개의 동의어가 아닌 OAT3 변이체를 확인했습니다. 우리는 각 변이체를 복제하고 이종 발현 시스템에 도입했으며 인코딩된 수송체의 에스트론 설페이트(OAT3에 대한 문서화된 기질)를 수송하는 능력을 테스트했습니다. 완전한 기능 상실을 초래하는 4가지 변이가 식별되었습니다: F129L(한 명의 히스패닉 피험자), R149S(백인 및 아프리카계 미국인 피험자), Q239stop(동일한 아프리카계 미국인 피험자) 및 R277W(아시아인 피험자) ). 두 개의 비기능적 변이가 있는 피험자에서 변이가 동일한 염색체에서 발생하는지 또는 변이가 다른 염색체에서 발생하는지 알 수 없습니다. 후자는 잠재적으로 피험자를 완전히 OAT3 결핍으로 만들 수 있습니다. 전부는 아니지만 일부 OAT3 기질에 대해 감소된 수송 능력을 나타내는 추가 변이체(I305F)가 아시아인 3명과 히스패닉 1명에서 확인되었습니다. 공통 대립유전자와 비교하여 증가된 에스트론 설페이트 수송을 나타내는 하나의 변이체(A310V)가 단일 백인 피험자에서 확인되었습니다.

이 연구는 다음 질문을 다룰 것입니다: OAT3 및 관련 변이체에서 변경된 기능을 갖는 개인은 공통 대립유전자를 갖는 개인과 비교하여 세포탁심의 약동학에서 차이를 나타냅니까?