セフォタキシムの腎分泌に対するOAT3の効果
セフォタキシムの腎分泌に対するトランスポーター OAT3 の遺伝的変異の影響
調査の概要
詳細な説明
従来、臨床薬理遺伝学的研究は、既知の表現型 (薬物に対する異常な反応など) を特定することから始まり、続いてその表現型の原因となる変異タンパク質と遺伝子を分離していました。 ほとんどのヒト遺伝子の配列が知られているため、薬理遺伝学的研究を逆の方法で行うことができます (つまり、遺伝子型から表現型へ)。 遺伝子の既知のバリアントを持つ患者は、特定の薬物に対する反応を調べることができます。これは、薬物反応におけるその遺伝子の重要性を解明するのに役立ちます。 提案された研究では、薬物応答におけるOAT3および関連する変異体の役割を研究するために、遺伝子型から表現型への戦略を使用する予定です。
陰イオン性薬物の腎排泄は、ろ過と能動分泌によって行われます。 分泌のために、薬物は血液から側底膜を通って尿細管細胞に輸送されます。 この輸送は、濃度と電気化学的勾配の両方に対して発生するため、有機陰イオン輸送体 (OAT) によって媒介される必要があります。 現在までに、OAT 1 ～ 5、および OAT7 の 6 つの人間の OAT が特定されています。 OAT1 と OAT3 は、腎近位尿細管細胞の側底側面に見られる優勢な OAT であり、そのため、腎陰イオン性薬物の排泄に重要な役割を果たしていると疑われています [3、4]。
セファロスポリンを含むほとんどのベータラクタム系抗生物質の活発な腎尿細管分泌は長い間認識されており、OAT が主要な役割を果たしている可能性がありますが、それぞれの相対的な役割は不明です [5]。 in vivo 研究では、セファロスポリン セフォタキシムが OAT1 よりも OAT3 に対して 10 倍高い親和性を有することが実証されています [6]。 したがって、OAT3 バリアントを持つ患者は、セフォタキシムの腎分泌の変化を示すと予想されます。
セフォタキシムは、細菌感染症の治療に使用される一般的なセファロスポリンです。 6～8 時間ごとに 1～2 mg を投与すると、腎機能が正常な患者でも安全であることが示されています。 セフォタキシムは静脈内投与され、抗菌活性を保持する脱アセチルセフォタキシム (DACM) に代謝されます。 DACM はさらに 2 つの不活性代謝物 M2 と M3 に代謝されます。セフォタキシムの 4 つの形態はすべて腎臓で排泄され、総クリアランスのかなりの割合 (セフォタキシムで 44%、DACM で 64%) を占める活発な分泌が行われます [7]。 セフォタキシムと DACM の半減期は、それぞれ 1 時間と 1.5 時間です。 機能が不十分な OAT3 および関連バリアントを有する患者は、セフォタキシムとその代謝産物の両方の尿細管分泌の減少を示し、血中濃度の上昇または長期化をもたらすと予想される場合があります。 そのような変異体は、尿細管細胞に入るセフォタキシムの量を減らす可能性があるため、セファロスポリン誘発腎毒性の発生率の低下とも関連している可能性があります。
PMT グループには、4 つの主要な民族グループ (白人、アフリカ系アメリカ人、メキシコ人、中国人からそれぞれ 125 人) の若くて健康な成人からの 500 の DNA サンプルのコレクションがあります。 このコレクション (The Pharmacogenetics of Membrane Transporters) は "SOPHIE" (Study of Pharmacogenetics in Ethnically-diverse Populations) と呼ばれ、将来の研究への登録を検討するために呼び戻されることに同意したボランティアのみが含まれています。
最近の研究では、SOPHIE 研究に参加している被験者の間で 9 つの同義ではない OAT3 バリアントを特定しました。 各バリアントをクローニングして異種発現システムに導入し、エンコードされたトランスポーターの硫酸エストロン (OAT3 の文書化された基質) を輸送する能力をテストしました。 機能の完全な喪失をもたらす 4 つのバリアントが特定されました。 ）。 2 つの非機能的バリアントを持つ被験者では、バリアントが同じ染色体上に存在するのか、それとも異なる染色体上に存在するのかは不明です。 後者は潜在的に被験者を完全にOAT3欠乏症にする可能性があります. すべてではないが一部の OAT3 基質の輸送能力の低下を示した追加のバリアント (I305F) が、3 人のアジア人と 1 人のヒスパニック系被験者で特定されました。 一般的な対立遺伝子と比較して硫酸エストロンの輸送の増加を示した 1 つのバリアント (A310V) が、1 人の白人被験者で特定されました。
この研究では、次の質問に対処します: OAT3 および関連バリアントの機能が変化した個人は、共通の対立遺伝子を持つ個人と比較して、セフォタキシムの薬物動態に違いを示しますか?
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 「SOPHIE」研究への以前の参加;
- OAT3の特定の遺伝子型を持っています
除外基準:
- 18歳未満または45歳以上;
- 妊娠中（女性被験者の妊娠状態は、治験薬投与前の尿妊娠検査によって決定されます）;
- 彼らは、セファロスポリン抗生物質に対するアレルギー反応、またはペニシリンに対する重度の過敏症の既往歴を報告しています。
- -腎機能障害または肝機能障害の既往歴があります（腎および肝機能は、事前スクリーニングの血液検査で各被験者についても決定されます）;
- 研究結果を混乱させる可能性のある薬の服用 (既知の基質や OAT の阻害剤など)。
- 彼らは研究に参加することに同意しません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：ヘルスサービス研究
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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他の：セフォタキシム
セフォタキシムは、2 グラムを 5 分間かけて 1 回の IV プッシュとして投与されます。
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セフォタキシムは、2 グラムを 5 分間かけて 1 回の IV プッシュとして投与されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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遺伝子型に基づくセフォタキシム IV の腎分泌に対する OAT3 の影響
時間枠：投与後 24 時間まで
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参加者は、OCT3 遺伝子型、ヘテロ接合体とホモ接合体によって層別化されました。
セフォタキシムの腎クリアランスは、2グラムのセフォタキシムの単回IVプッシュ投与後の参加者のセフォタキシム代謝産物の尿含有量によって測定されました。
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投与後 24 時間まで
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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