IV기 BRAFV600 돌연변이 흑색종 환자를 대상으로 베바시주맙을 병용하거나 병용하지 않는 베무라페닙/코비메티닙의 임상시험
IV기 BRAFV600 돌연변이 흑색종 환자를 대상으로 베바시주맙을 병용하거나 병용하지 않는 베무라페닙(PLX4032/RG7204)/코비메티닙(GDC-0973)의 무작위 2상 시험
연구 개요
상세 설명
이 연구에서 사용되는 약물은 vemurafenib, cobimetinib 및 bevacizumab입니다. Vemurafenib은 BRAF 돌연변이가 있는 진행성 흑색종 환자의 치료를 위해 FDA의 승인을 받았습니다. 그러나 코비메티닙과 병용한 베무라페닙은 암 치료용으로 FDA의 승인을 받지 못했습니다. 베바시주맙은 결장직장암, 유방암 및 폐암 환자 치료를 위한 1차 화학요법과 함께 사용하도록 FDA의 승인을 받았습니다. 베바시주맙은 전이성 흑색종 환자에게 사용하도록 승인되지 않았습니다.
베무라페닙과 코비메티닙은 암세포 성장을 유발하는 서로 다른 단백질을 공격합니다. Vemurafenib은 B-RAF라는 단백질을 차단하여 작동합니다. 연구자들은 많은 수의 흑색종이 BRAF 유전자에 돌연변이(변화)를 가지고 있음을 발견했습니다. BRAF 유전자는 B-RAF라는 단백질을 암호화하는데, 이는 세포 성장으로 이어질 수 있는 신호를 세포에 보내는 데 관여합니다. 연구 결과 V600 위치에 있는 BRAF 유전자의 돌연변이가 흑색종 세포의 성장과 확산을 촉진할 수 있는 B-RAF 단백질의 변화를 일으키는 것으로 나타났습니다. Vemurafenib은 이러한 변경된 B-RAF 단백질이 작동하지 못하도록 방지하여 흑색종 환자의 암세포 성장과 확산을 차단할 수 있습니다. Cobimetinib은 MEK라는 단백질을 차단하여 작동합니다. MEK는 BRAF 또는 KRAS 유전자의 돌연변이를 수반하는 암의 성장을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 베무라페닙/코비메티닙 조합은 이전 임상 연구에서 사용되었습니다. 다른 연구에서 얻은 정보에 따르면 이러한 약물은 표준 화학 요법과 비교하여 대부분의 환자에서 흑색종 종양을 축소하고 종양 성장을 늦출 수 있습니다. BRAF 및 MEK 단백질을 차단하는 또 다른 약물은 B-RAFV600 돌연변이 흑색종 환자 치료에 최근 FDA의 승인을 받았습니다. 연구자들은 베무라페닙과 코비메티닙을 함께 사용하면 악성 흑색종을 치료하는 데 유사한 방식으로 작용하는지 확인하고자 합니다.
베바시주맙은 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산되는 인간화 단일클론 항체(일반적으로 감염과 암으로부터 신체를 보호하기 위해 면역 체계가 만드는 단백질 유형)입니다. 베바시주맙은 혈관 내피 성장 인자 또는 VEGF에 대한 항체입니다. VEGF는 정상 및 비정상 혈관 형성에서 잘 정의된 역할을 하는 강력하고 특정한 성장 인자입니다. 그것은 다양한 정상 조직에 존재하지만 대부분의 고형암(종양)에 의해 과도하게 생성됩니다. 암 상황에서 VEGF는 종양 세포에 영양분을 공급하는 혈관의 성장을 촉진합니다. 종양에 의한 그것의 발현은 흑색종을 포함한 다수의 종양 유형을 가진 환자에서 더 나쁜 결과와 관련이 있습니다. 실험실 실험에서 베바시주맙은 VEGF의 효과를 차단하여 여러 다른 유형의 인간 암세포의 성장을 억제합니다.
이 연구 연구의 목적은 베무라페닙 및 코비메티닙 단독에 비해 연구 약물 베무라페닙, 코비메티닙 및 베바시주맙을 함께 사용하는 것의 효과를 결정하는 것입니다. 이 연구는 두 연구 약물을 사용하는 것이 참가자의 흑색종이 악화되기까지의 시간을 연장하는지 여부, 흑색종이 치료에 반응하는 사람들의 수를 증가시키는지, 약물을 별도로 사용하는 것보다 함께 사용하는 것의 부작용이 무엇인지 조사할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
California
-
Los Angeles, California, 미국, 90025
- The Angeles Clinic
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, 미국, 80045
- University of Colorado Cancer Center
-
-
District of Columbia
-
Washington, D.C., District of Columbia, 미국, 20007
- Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center
-
Washington, D.C., District of Columbia, 미국, 20010
- Washington Cancer Institute at MedStar Washington Hospital Center
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, 미국, 21237
- Harry and Jeannette Weinberg Cancer Institute at Franklin Square
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Dana-Farber Cancer Institute
-
Boston, Massachusetts, 미국, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center (Bidmc)
-
-
New York
-
New York, New York, 미국, 10032
- Columbia University Medical Center
-
New York, New York, 미국, 10016
- Nyu Clinical Cancer Center
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, 미국, 43210
- OSU Comprehensive Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15232
- University of Pittsburgh Medical Center
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, 미국, 37232
- Vanderbilt-Ingram Cancer Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, 미국, 98109
- University of Washington Medical Center
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 전이성 또는 절제 불가능한 IIIc기 흑색종을 가지고 있어야 하며 분명히 진행성이어야 합니다.
- 환자는 FDA 승인 테스트에 의해 BRAFV600E 또는 BRAFV600K 돌연변이를 포함하는 것으로 기록된 흑색종을 가지고 있어야 합니다.
- 나이 >= 18세.
- 베무라페닙, 코비메티닙 및/또는 베바시주맙이 태아 발달에 미치는 영향이 알려지지 않았기 때문에 여성은 임신해서는 안 됩니다. 이러한 이유로 그리고 이 시험에 사용된 항혈관신생제 및 기타 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성과 남성은 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임법, 금욕, 부록 G) 연구 시작 전 및 연구 참여 기간 동안. 여성이 이 연구에 참여하는 동안 임신을 하게 되면 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.
- 임신 가능성이 있는 모든 여성은 임신을 배제하기 위해 등록 전 2주 이내에 혈액 검사 또는 소변 검사를 받아야 합니다. 가임 여성은 성적 취향이나 난관 결찰술 여부에 관계없이 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다. 1) 자궁 적출술 또는 양측 난소 절제술을 받지 않았습니다. 또는 2) 최소 연속 24개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니어야 합니다(즉, 지난 연속 24개월 동안 월경이 있었던 경우).
- 어머니를 베바시주맙, 코비메티닙 및 베무라페닙으로 치료한 후 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 모유 수유 중인 여성 참가자는 연구 1일 전에 수유를 중단하는 데 동의해야 합니다.
- 환자는 섹션 10.1에 정의된 측정 가능한 질병이 있어야 합니다(최소 1cm를 측정하는 피부 병변은 측정 가능한 것으로 간주됨). 측정 가능한 질병 부위의 기본 CT 또는 MRI 스캔은 연구 시작 4주 이내에 수행되어야 합니다.
- 환자는 연구 시작 최소 4주 전에 면역요법 또는 시험용 제제를 포함한 기타 전신 요법을 중단하고 이러한 제제로 인한 부작용에서 회복되어야 합니다. 환자는 연구에 참여하는 동안 다른 조사 에이전트를 받지 않는다는 데 동의해야 합니다.
- 환자는 ECOG 수행 상태가 0, 1 또는 2여야 합니다.
환자는 다음 기준 실험실 값을 가져야 합니다.
- 백혈구 수 > 3,000/mm3
- 절대 호중구 수 > 1,500/mm3
- 혈소판 수 > 100,000/mm3
- 혈청 크레아티닌 < 1.5 x 정상 상한치(ULN) 또는 혈청 크레아티닌 청소율(CrCl) > 40ml/min(CrCl= Wt(kg) x (140세)*/72 x Cr. 수준, *여성 x 0.85)
- 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/알라닌 아미노전이효소(ALT) < 3 x ULN(문서화된 간 전이가 있는 환자의 경우 < 5 x ULN)
- Alkaline Phosphatase =< 2 x ULN (=알려진 간 침범이 있는 환자의 경우 < 5 x ULN, =< 알려진 뼈 침범이 있는 환자의 경우 7 x ULN)
- 국제 표준화 비율(INR) < 1.5 및 1.1 x ULN 이내의 aPTT
- 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN
- 스크리닝 시 UPC 비율 < 1.0 또는 24시간 소변 단백질 < 1gm(부록 D)
- 환자는 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다.
제외 기준:
환자는 원격 전이성 질환에 대해 이전에 2회 이상의 전신 치료 요법을 받지 않았을 수 있습니다. 연구 치료를 시작하기 최소 4주 전에 치료를 중단하는 경우, 보조 또는 전이성 질환 설정에서 다음과 같은 이전 요법이 허용됩니다.
- 인터페론, 인터루킨-2, GM-CSF, 이필리무맙, 항-PD1 또는 기타 실험 제제와 같은 면역 요법.
- 다카르바진, 테모졸로마이드, 카보플라틴 +/- 파클리탁셀과 같은 세포독성 화학요법.
- 환자는 연구 치료를 시작하기 전 마지막 4주 이내에 방사선 요법을 받지 않았을 수 있습니다.
- 이전에 VEGF 경로 억제제, BRAF 또는 MEK 억제제 요법을 받은 적이 있는 환자는 부적격입니다.
환자는 활동성 뇌 전이의 임상적 증거가 없어야 합니다. 뇌전이 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.
- 등록 전 4주 이상 치료를 완료했습니다.
- 이 시험을 위한 전처리 CT 또는 MRI 스캔을 포함하여 마지막 CNS 치료 시간 이후 영상에서 안정적이거나 퇴보하는 것으로 확인된 CNS 병변이 있습니다.
- 환자는 등록 전 2주 동안 스테로이드를 복용하지 않거나, 안정적이거나 감소하는 용량의 스테로이드를 복용하거나, 안정적인 용량의 항경련제를 복용하는 동안 잔여 신경학적 증상이 없어야 합니다.
- 환자는 현재 치료 또는 기타 개입이 필요한 악성 종양으로 정의되는 제어되지 않는 다른 동시 악성 종양이 없어야 합니다. cuSCC가 의심되는 환자는 연구 등록 전에 이를 절제해야 합니다. 프로토콜 요법을 시작한 후 7일 이내에 외과적 절제를 시행해서는 안 됩니다.
- 환자는 1일 전 28일 이내에 대수술, 개복 생검(피부암 절제술, 피부/피하 흑색종 전이 절제술 또는 생검 또는 혈관 접근 장치 삽입 제외) 또는 심각한 외상을 입지 않았거나 예상되는 필요가 없을 수 있습니다. 주요 수술 절차 또는 연구 과정 동안 계획된 선택적 수술 절차를 위해.
- 환자는 프로토콜의 1일 전 7일 이내에 코어 생검, 피부암 절제 또는 혈관 접근 장치 배치를 포함한 기타 경미한 수술을 받지 않았을 수 있습니다.
환자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 병발성 질병이 없어야 합니다.
- 1일차에 부모의 항생제를 필요로 하는 진행 중이거나 활성 감염
- 흡수 장애 또는 베무라페닙 또는 코비메티닙의 흡수를 방해하는 기타 상태의 병력.
- 1일 전 1개월 이내의 객혈 병력(>= 밝은 적혈구 1/2티스푼/회)
- 선천성 긴 QT 증후군 또는 기준선에서 평균 교정 QTc 간격 > 450msec의 병력
- 다음 조건 중 하나로 정의되는 임상적으로 중요한 심혈관 질환:
나. 조절되지 않는 고혈압(수축기 혈압 > 150mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 100mmHg으로 정의됨) ii. 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 병력 iii. 6개월 이내의 심근경색 iv. 불안정 협심증 v. 뉴욕 심장 협회 등급 II 이상의 울혈성 심부전(부록 C) vi. 약물 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥 vii. LVEF < 50% 또는 정상의 기관 한계 미만 f) 1일 전 6개월 이내에 TIA의 뇌졸중 병력 g) 연구 시작 전 1년 이내에 등급 II 이상의 말초 혈관 질환 또는 기타 유의한 혈관 질환(예: 대동맥류) , 외과적 치료 또는 최근 말초 동맥 혈전증이 필요한 경우) 1일 이전 6개월 이내 h) 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절 i) 1일 이전 6개월 이내 복부 누공 또는 위장관 천공 병력 j ) 베바시주맙의 모든 성분에 대해 알려진 과민성 k) 안정하거나 퇴행하는 뇌 전이를 제외한 알려진 CNS 질환. l) 출혈 체질 또는 유의미한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우) m) 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
n) 신경 감각 망막 박리, 망막 정맥 폐색(RVO) 또는 신생혈관 황반 변성의 위험 인자로 간주되는 안과 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거를 포함하는 중요한 안구 문제. RVO의 위험 요소는 다음과 같습니다. 다음 조건이 있는 경우 환자를 제외해야 합니다.
- 안압이 21mmHg를 초과하는 조절되지 않는 녹내장
- 혈청 콜레스테롤 >= 2등급
- 고중성지방혈증 >= 2등급
- 고혈당증(공복) >= 2등급
환자는 연구 치료 시작 최소 7일 전 및 연구 치료 중에 다음 식품/보충제를 섭취해서는 안 됩니다.
- 세인트 존스 워트 또는 하이퍼포린(강력한 시토크롬 P450 CYP3A4 효소 유도제)
- 자몽 주스(강력한 시토크롬 P450 CYP3A4 효소 억제제).
- 면역 결핍 환자는 골수 억제 요법으로 치료할 때 치명적인 감염 위험이 증가하기 때문에 항레트로바이러스 복합 요법을 받는 HIV 양성 환자는 베바시주맙, 베무라페닙 및 코비메티닙과의 약동학적 상호작용 가능성 때문에 연구에서 제외됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
활성 비교기: 베무라페닙/코비메티닙
베무라페닙은 모든 환자에게 960mg의 용량으로 하루 2회 경구 투여된다.
Cobimetinib은 28일 치료 주기로 21일 동안 모든 환자에게 60mg의 용량으로 하루 1회 경구 투여한 후 7일 휴약합니다.
환자는 4주마다 독성에 대해 평가하고 48주까지는 8주마다, 그 이후에는 12주마다 종양 반응/진행에 대해 등급을 재조정합니다.
질병이 진행될 때까지 환자를 추적할 것입니다.
|
Vemurafenib은 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 환자의 중단 요청 또는 스폰서에 의한 연구 종료까지 모든 환자에게 960mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
Cobimetinib은 28일 치료 주기로 21일 동안 모든 환자에게 60mg의 용량으로 하루 1회 경구 투여한 후 7일 휴약합니다.
다른 이름들:
|
|
실험적: 베무라페닙/코비메티닙 + 베바시주맙
베무라페닙은 모든 환자에게 960mg의 용량으로 하루 2회 경구 투여된다.
Cobimetinib은 28일 치료 주기로 21일 동안 모든 환자에게 60mg의 용량으로 하루 1회 경구 투여한 후 7일 휴약합니다.
베바시주맙은 2주마다 정맥 내로 MTD(1b상 안전성 리드인에 의해 결정됨)에 투여될 것입니다.
환자는 4주마다 독성에 대해 평가하고 48주까지는 8주마다, 그 이후에는 12주마다 종양 반응/진행에 대해 등급을 재조정합니다.
질병이 진행될 때까지 환자를 추적할 것입니다.
|
Vemurafenib은 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 환자의 중단 요청 또는 스폰서에 의한 연구 종료까지 모든 환자에게 960mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
Cobimetinib은 28일 치료 주기로 21일 동안 모든 환자에게 60mg의 용량으로 하루 1회 경구 투여한 후 7일 휴약합니다.
다른 이름들:
병용군에 배정된 환자는 3주마다 베바시주맙 15mg/kg을 정맥 주사로 투여받게 됩니다.
다른 이름들:
|
|
활성 비교기: 베무라페닙
Vemurafenib은 960mg p.o.의 용량으로 제공됩니다. 모든 환자에게 입찰하십시오.
환자는 3주 또는 6주마다(특이한 독성에 따라) 독성에 대해 평가를 받고 48주까지는 6주마다, 그 이후에는 12주마다 종양 반응/진행에 대해 병기를 재조정합니다.
질병이 진행될 때까지 환자를 추적할 것입니다.
|
Vemurafenib은 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 환자의 중단 요청 또는 스폰서에 의한 연구 종료까지 모든 환자에게 960mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
|
|
실험적: 베무라페닙 + 베바시주맙
Vemurafenib은 960mg p.o.의 용량으로 제공됩니다. 모든 환자에게 입찰하십시오.
병용군에 배정된 환자는 3주마다 정맥주사마다 베바시주맙 15mg/kg을 투여받게 됩니다.
환자는 3주 또는 6주마다(특이한 독성에 따라) 독성에 대해 평가를 받고 48주까지는 6주마다, 그 이후에는 12주마다 종양 반응/진행에 대해 병기를 재조정합니다.
질병이 진행될 때까지 환자를 추적할 것입니다.
|
Vemurafenib은 질병 진행, 견딜 수 없는 독성, 환자의 중단 요청 또는 스폰서에 의한 연구 종료까지 모든 환자에게 960mg의 용량으로 1일 2회 경구 투여됩니다.
다른 이름들:
병용군에 배정된 환자는 3주마다 베바시주맙 15mg/kg을 정맥 주사로 투여받게 됩니다.
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
최대 허용 용량
기간: MTD가 결정될 때까지(최대 6개월)
|
베무라페닙 및 코비메티닙과 조합된 베바시주맙의 최대 내약 용량(MTD)을 설정합니다.
|
MTD가 결정될 때까지(최대 6개월)
|
|
중앙값 무진행 생존
기간: 무작위 배정과 질병 진행 사이의 시간(~10-15개월)
|
베무라페닙/코비메티닙 대 베무라페닙/코비메티닙 및 베바시주맙으로 치료한 IV기, BRAFV600E 또는 BRAFV600K 흑색종 환자의 무진행 생존(PFS) 중앙값을 비교합니다.
|
무작위 배정과 질병 진행 사이의 시간(~10-15개월)
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
전반적인 생존
기간: 무작위 배정과 모든 원인으로 인한 사망 사이의 시간(전체 생존율도 12개월 및 18개월에 평가됨)
|
베무라페닙/코비메티닙과 베무라페닙/코비메티닙 및 베바시주맙으로 치료받은 BRAFV600E/K 흑색종 IV기 환자의 전체 생존(OS)을 비교합니다.
|
무작위 배정과 모든 원인으로 인한 사망 사이의 시간(전체 생존율도 12개월 및 18개월에 평가됨)
|
|
응답률
기간: 무작위 배정 시점부터 질병 진행 시점까지(종양 반응에 대한 재병기는 48주까지 매 8주마다, 그 후 매 12주마다 발생)
|
베무라페닙/코비메티닙과 베무라페닙/코비메티닙 및 베바시주맙으로 치료받은 IV기, BRAFV600E/K 흑색종 환자의 반응률(RR)을 비교합니다.
|
무작위 배정 시점부터 질병 진행 시점까지(종양 반응에 대한 재병기는 48주까지 매 8주마다, 그 후 매 12주마다 발생)
|
|
독성 및 안전성 프로필
기간: 공부 완료까지
|
BRAFV600E/K 흑색종 IV기 환자에서 베무라페닙/코비메티닙과 베바시주맙을 사용한 치료의 독성 및 안전성 프로필을 설명합니다.
|
공부 완료까지
|
|
Bevacizumab 첨가가 종양의 혈관신생, 저항기전 및 면역기능에 미치는 영향
기간: 프로토콜 완료 시(3년)
|
종양 혈관 신생, 저항 메커니즘 및 면역 기능에 대한 베무라페닙/코비메티닙 및 베무라페닙/코비메티닙에 대한 베바시주맙 투여의 효과를 이해하기 위한 다양한 상관 연구를 수행합니다.
|
프로토콜 완료 시(3년)
|
|
B-RAFV600 돌연변이의 혈액 마커와 치료 효능의 상관관계
기간: 프로토콜 완료 시(3년)
|
베무라페닙/코비메티닙 +/- 베바시주맙을 투여받는 환자의 종양 반응 및 내성에 대한 대용 바이오마커로서 BRAFV600에 대한 혈액 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 분석의 효과를 평가합니다.
|
프로토콜 완료 시(3년)
|
공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: F. Stephen Hodi, MD, Dana-Farber Cancer Institute
- 수석 연구원: Michael B Atkins, MD, Beth Israel Deaconess Medical Center
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- ML27894
- GEN-01 (기타 식별자: MRFBC)
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .