Studie zu Vemurafenib/Cobimetinib mit oder ohne Bevacizumab bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom im Stadium IV

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Melanom haben, das metastasiert oder inoperabel im Stadium IIIc und eindeutig progressiv ist.
2. Die Patienten müssen ein Melanom haben, das durch einen von der FDA zugelassenen Test dokumentiert eine BRAFV600E- oder BRAFV600K-Mutation enthält.
3. Alter >= 18 Jahre.
4. Frauen dürfen nicht schwanger sein, da die Auswirkungen von Vemurafenib, Cobimetinib und/oder Bevacizumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Aus diesem Grund und weil antiangiogene Wirkstoffe sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz; definiert in Anhang G) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
5. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation hatte).
6. Da nach der Behandlung der Mutter mit Bevacizumab, Cobimetinib und Vemurafenib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, müssen stillende Teilnehmerinnen zustimmen, das Stillen vor Tag 1 der Studie einzustellen.
7. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in Abschnitt 10.1 definiert (Hautläsionen mit einer Größe von mindestens 1 cm gelten als messbar). Baseline-CT- oder -MRT-Scans von messbaren Krankheitsstellen müssen innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt durchgeführt werden.
8. Die Patienten müssen die Immuntherapie oder andere systemische Therapie, einschließlich Prüfsubstanzen, mindestens 4 Wochen vor Eintritt in die Studie abgesetzt haben und sich von Nebenwirkungen aufgrund dieser Substanzen erholt haben. Die Patienten müssen zustimmen, während der Studienteilnahme keine anderen Prüfsubstanzen zu erhalten.
9. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 haben.

10. Die Patienten müssen die folgenden Basis-Laborwerte haben:

    1. Weißes Blutbild > 3.000/mm3
    2. Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/mm3
    3. Thrombozytenzahl > 100.000/mm3
    4. Serum-Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min (CrCl = Wt (kg) x (140-Alter)*/72 x Cr.-Wert, *weiblich x 0,85)
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN (< 5 x ULN für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen)
    6. Alkalische Phosphatase = < 2 x ULN (= < 5 x ULN für Patienten mit bekannter Leberbeteiligung und = < 7 x ULN für Patienten mit bekannter Knochenbeteiligung)
    7. International Normalized Ratio (INR) < 1,5 und aPTT innerhalb von 1,1 x ULN
    8. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN
    9. UPC-Verhältnis < 1,0 beim Screening oder 24-Stunden-Urin Protein < 1 g (Anhang D)
11. Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten dürfen nicht mehr als 2 vorherige systemische Behandlungsschemata für Fernmetastasen erhalten haben. Die folgende vorherige Therapie ist entweder bei adjuvanter oder metastasierter Erkrankung zulässig, vorausgesetzt, die Behandlung wird mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgebrochen:

   1. Immuntherapie, wie Interferon, Interleukin-2, GM-CSF, Ipilimumab, Anti-PD1 oder andere experimentelle Mittel.
   2. Zytotoxische Chemotherapie, wie Dacarbazin, Temozolomid, Carboplatin +/-Paclitaxel.
2. Die Patienten dürfen in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Strahlentherapie erhalten haben.
3. Patienten, die zuvor eine Therapie mit VEGF-Signalweg-Inhibitoren, BRAF- oder MEK-Inhibitoren erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

4. Die Patienten dürfen keinen klinischen Hinweis auf aktive Hirnmetastasen haben. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Haben die Behandlung länger als 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen.
   2. ZNS-Läsionen haben, die seit der letzten ZNS-Behandlung, einschließlich des CT- oder MRT-Scans vor der Behandlung für diese Studie, als stabil oder rückläufig in der Bildgebung bestätigt wurden.
   3. Die Patienten dürfen keine verbleibenden neurologischen Symptome aufweisen, während sie in den 2 Wochen vor der Aufnahme keine Steroide, eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden oder eine stabile Dosis von Antiepileptika einnehmen.
5. Die Patienten dürfen keine anderen gleichzeitigen unkontrollierten malignen Erkrankungen haben, die als maligne Erkrankungen definiert sind, die derzeit eine Therapie oder einen anderen Eingriff erfordern. Patienten mit Verdacht auf cuSCCs sollten diese vor der Studienregistrierung exzidieren lassen. Eine chirurgische Resektion sollte nicht innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie durchgeführt werden.
6. Die Patienten hatten möglicherweise innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 keinen größeren chirurgischen Eingriff, keine offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion, kutane/subkutane Melanommetastasenresektion oder Biopsie oder Einsetzen eines Gefäßzugangsgeräts) oder keine signifikante traumatische Verletzung oder haben einen erwarteten Bedarf für einen größeren chirurgischen Eingriff oder einen geplanten elektiven chirurgischen Eingriff im Laufe des Studiums.
7. Bei den Patienten darf innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 des Protokolls keine Stanzbiopsie, Hautkrebsresektion oder ein anderer kleinerer chirurgischer Eingriff, einschließlich der Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, durchgeführt worden sein.

8. Die Patienten dürfen keine schwere interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Laufende oder aktive Infektion, die an Tag 1 elterliche Antibiotika erfordert
   2. Eine Vorgeschichte von Malabsorption oder einer anderen Erkrankung, die die Resorption von Vemurafenib oder Cobimetinib beeinträchtigen würde.
   3. Vorgeschichte von Hämoptyse (>= 1/2 Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
   4. Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder mittleres korrigiertes QTc-Intervall > 450 ms zu Studienbeginn
   5. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, definiert als einer der folgenden Zustände:

   ich. Unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) ii. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie iii. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten iv. Instabile Angina pectoris v. dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher nach New York Heart Association (Anhang C) vi. Schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern vii. LVEF < 50 % oder unter dem institutionellen Grenzwert des Normalwerts f) Schlaganfall oder TIAs in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 g) periphere Gefäßerkrankung Grad II oder höher innerhalb von 1 Jahr vor Studienbeginn oder andere signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma). , die eine chirurgische Reparatur oder eine kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 h) Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch i) Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 j ) Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Bevacizumab k) Bekannte ZNS-Erkrankung, außer bei stabilen oder sich zurückbildenden Hirnmetastasen. l) Nachweis einer Blutungsdiathese oder signifikanter Gerinnungsstörung (bei fehlender therapeutischer Antikoagulation) m) Psychiatrische Erkrankung/soziale Umstände, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.

   n) Signifikante Augenprobleme, einschließlich Anamnese oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird. Die Risikofaktoren für RVO sind unten aufgeführt. Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen haben:

   1. Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck > 21 mm Hg
   2. Serumcholesterin >= Grad 2
   3. Hypertriglyzeridämie >= Grad 2
   4. Hyperglykämie (nüchtern) >= Grad 2

9. Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor Beginn und während der Studienbehandlung die folgenden Nahrungsmittel/Ergänzungen nicht zu sich nehmen:

   1. Johanniskraut oder Hyperforin (potenter Induktor des Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyms)
   2. Grapefruitsaft (starker Cytochrom P450 CYP3A4-Enzyminhibitor).
10. Da bei Patienten mit Immunschwäche ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden, werden HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Bevacizumab, Vemurafenib und Cobimetinib von der Studie ausgeschlossen.