사춘기 고안드로겐혈증의 예측 인자로서의 요로 DENND1A.V2 (DENND1A)
연구 개요
상세 설명
현재까지 스테로이드 생산 조직에서 과도한 안드로겐 생산의 기본 메커니즘은 명확하지 않았지만 최근 GWAS(Genome Wide Association Studies)는 이와 관련하여 추가 데이터를 제공했습니다. 한족 인구의 초기 GWAS 데이터는 잠재적인 PCOS 감수성 유전자 후보로 약 12개의 유전자좌를 확인했습니다. 이러한 유전자좌 중 하나인 9q22.32의 DENND1A 유전자좌는 아시아인과 유럽인 모두에서 GWAS 연구에서 복제되었습니다. Strauss와 동료들은 최근 고환, 난소 테카 세포 및 H295 부신 암종 세포(모두 안드로겐 생성 조직/세포)에서 DENND1A 발현을 입증했습니다. 따라서 DENND1A는 매우 강력한 PCOS 감수성 유전자 후보입니다. 그러나 DENND1A가 PCOS 표현형에 어떻게 기여할 수 있는지는 불분명합니다.
중요한 것은 DENND1A 유전자의 두 가지 전사 형태가 있다는 것입니다. 이는 대체 스플라이싱의 결과입니다. 더 큰 전사체(DENND1A 변형 1 또는 DENND1A.V1)는 1009개의 아미노산 단백질을 인코딩하는 반면 더 작은 전사체 DENND1A.V2는 잘린 559개의 아미노산을 인코딩합니다. DENND1A.V2의 제품은 DENN 도메인과 클라트린 결합 도메인을 포함하지만 DENND1A.V1의 제품과 두 가지 점에서 다릅니다: (1) 변형 1에 존재하는 프롤린이 풍부한 C 말단 도메인을 포함하지 않습니다. (2) DENND1A.V2는 차등 스플라이싱의 결과이며 고유한 33개 아미노산 C-말단 서열을 포함합니다. 흥미로운 점은 Drs. 맥칼리스터와 스트라우스(McAllister JM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:E1519-27)은 DENND1A.V2 스플라이스 변이체가 PCOS에서 과도한 테카 세포 안드로겐 생성에 기여하는 것으로 강력하게 암시합니다:
- PCOS가 있는 여성에서 분리한 배양된 theca 세포에서 DENND1A.V2 단백질의 발현은 정상 난소 theca 세포에 비해 3배 이상 증가했습니다. 유사하게, DENND1A.V2 mRNA 풍부는 PCOS theca에서 증가되었고 증가된 theca 세포 안드로겐(dehydroepiandrosterone [DHEA]) 생산과 상관관계가 있었습니다.
- 정상적인 theca 세포에서 DENND1A.V2의 강제 발현은 안드로겐/안드로겐 전구체(예: 17OHP4, DHEA, 테스토스테론) 및 프로게스테론 생산과 함께 CYP17A1 및 CYP11A1(주요 스테로이드 생성 효소 유전자)의 발현을 증가시켰습니다.
- 배양된 PCOS theca 세포에서 DENND1A.V2의 넉다운은 17OHP4 및 DHEA 생산에 추가하여 CYP17A1 및 CYP11A1 발현을 감소시켰습니다.
- 배양된 PCOS theca 세포를 항-DENND1A.V2 IgG 항체로 처리하면 CYP17A1 및 CYP11A1 mRNA 발현과 DHEA 및 17OHP4 합성의 발현이 감소했습니다.
이러한 데이터는 DENND1A.V2 스플라이스 변이체가 배양된 PCOS 테카 세포의 표현형의 기본이 되는 주요 요인이며, 따라서 PCOS에서 난소 안드로겐과다혈증의 병인이라는 주장을 강력하게 뒷받침합니다. 더 나아가 DENND1A.V2 스플라이스 변이체는 사춘기 말기 고안드로겐혈증에 상당한 기여를 할 수 있으며 비만한 사춘기 여아에서 관찰되는 가변성 고안드로겐혈증의 많은 부분을 설명할 수 있습니다. 연구자들은 일부 사춘기 여아에서 난소 및/또는 부신 세포에서 DENND1A.V2의 증가된 발현이 사춘기의 도래(LH에 의한 난소 자극이 증가할 때) 및/또는 비만(예: , 향상된 인슐린 분비, LH-자극된 난소 안드로겐 합성 및/또는 ACTH-자극된 부신 안드로겐 합성 증가).
매우 흥미롭게도, 5명의 정상 여성과 6명의 PCOS 여성의 예비 데이터는 PCOS가 있는 여성에서 비뇨기 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA가 정상 순환 대조군과 비교하여 약 3배 증가했음을 시사했습니다(McAllister JM, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:E1519-27). 엑소좀은 세포에 의해 혈액과 소변으로 배출되는 핵산을 포함하는 작은 소포(40~100nm)로, 안정적인 RNA 공급원으로 알려져 있습니다. 따라서 소변 엑소좀 DENND1A.V2 양은 난소/부신에서 DENND1A.V2 활성의 마커 역할을 할 수 있습니다.
이러한 제안된 연구에서 연구자(협력자 Drs. McAllister 및 Strauss)는 안드로겐 수치, LH 및 인슐린(유리 테스토스테론을 예측하기 위해 이전에 입증된 후자의 두 가지)을 측정하기 위한 혈액 샘플 외에 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA 정량을 위한 소변을 얻을 것입니다. 연구자들은 요중 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA의 양이 사춘기 여아의 안드로겐 수준을 강력하고 독립적으로 예측한다는 가설을 테스트할 것입니다.
연구자가 아는 한, PCOS 감수성 유전자 후보를 사춘기 고안드로겐혈증과 연관시키는 데이터는 존재하지 않습니다. 연구자들은 사춘기 여아에서 유리 테스토스테론의 예측 인자로서 새로운 바이오마커(요로 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA)를 평가할 것을 제안합니다. 청소년에서 이 바이오마커의 평가는 매우 혁신적입니다.
현재 제안은 프로젝트 1(NIH P50 HD28934)의 목표 3을 기반으로 하며, 조사자는 사춘기 전후 비만이 있는 여아의 고안드로겐혈증 결정요인을 신중하게 평가합니다. 구체적으로, 목표 3은 (a) 이후 2일 동안 (b) 난소 및 부신 자극 프로토콜과 함께 LH 및 인슐린에 대한 밤새 빈번한 혈액 샘플링을 포함하는 집중 프로토콜입니다. 이 제안된 파일럿 연구에 참여하는 피험자 중 일부는 목표 3에도 참여할 것입니다. 요로 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA와 난소/부신 자극 프로토콜 사이의 상관관계를 통해 비침습적 척도로서 요로 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA를 예비 평가할 수 있습니다. 난소/부신 스테로이드 생성 - 잠재적으로 중요한 임상 도구.
고안드로겐혈증이 있는 사춘기 전후 여아는 청소년/성인 PCOS 발병 위험이 높은 것으로 여겨지지만 PCOS의 증상이 정상적인 사춘기 소견과 겹칠 수 있기 때문에 PCOS 진단은 청소년기 후반까지 신뢰할 수 없습니다. 비뇨기 엑소좀 DENND1A.V2 mRNA가 이 코호트에서 고안드로겐혈증의 유의한 예측인자라면, 향후 연구는 사춘기에 걸쳐 PCOS의 발달을 예측하기 위한 진단 테스트로서 비뇨기 엑소좀 DENND1A.V2의 유용성을 결정할 것입니다. 이것은 위험에 처한 소녀들에게 상당한 잠재적 영향을 미칠 수 있는 혁신적이고 매우 흥미로운 전망입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 장소
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, 미국, 22908
- Center for Research in Reproduction
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준 목록
• 사춘기 여아, 태너 유방 1~5기
제외 기준 목록
- 8세 미만 또는 17세 초과
- 남성과 소년은 제외
- 적절한 동의/동의를 얻을 수 없음
- 비정형 비만
- 저체중: 저체중은 연령별 BMI 백분위수 < 5로 정의됩니다.
- 긍정적인 임신 테스트 또는 수유
- 혈청 프로게스테론 ≥ 1.5 ng/ml에 의해 제안되는 황체기 동안의 평가
- 남성화 또는 총 테스토스테론 > 150 ng/dl
- 과도하게 상승된 DHEA-S: 이는 DHEA-S > 정상 연령 상한선의 1.5배로 정의됩니다.
- 선천성 부신 증식증(CAH)
- 코르티솔 결핍/과잉
- 부적절하게 치료되거나 불안정한 갑상선 기능 장애
- 상당한 고프로락틴혈증: 고안드로겐혈증 또는 PCOS가 있는 여아에서 경미한 상승이 나타날 수 있으므로 이러한 여아에서는 최대 30(즉, 정상 상한치의 1.5배) 상승이 허용됩니다.
- 상당한 만성 병력: 여기에는 심장 또는 폐 기능 장애(예: 알려지거나 의심되는 울혈성 심부전, 간헐적인 전신 코르티코스테로이드를 필요로 하는 천식 등)의 중요한 병력이 포함됩니다. 신부전 또는 지속적인 전해질 이상 병력; 또는 실질적인 간 질환의 병력. 간 검사 이상 병력은 두 가지 상황에서 허용됩니다. (1) 알려진 길버트 증후군 환경에서 경미한 빌리루빈 상승이 허용됩니다. (2) 가벼운 트랜스아미나제(ALT, AST) 상승은 비만 여아에서 나타날 수 있으므로 이 그룹에서는 정상 상한치의 1.5배 미만의 안정적인 상승이 허용됩니다.
- 조절되지 않는 2형 당뇨병: 이는 헤모글로빈 A1c > 7.0%로 반영됩니다. 내당능 장애가 있는 피험자 또는 생활 습관 관리만으로 잘 조절되는 제2형 당뇨병 진단을 받은 피험자는 참여가 허용됩니다.
- 1형 당뇨병: 1형 당뇨병이 있는 피험자는 항상 외인성 인슐린이 필요하므로 참여가 허용되지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 다른
- 시간 관점: 단면
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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사춘기 소녀
다양한 안드로겐 농도를 가진 사춘기 말기 여아는 주로 비뇨기 엑소좀 DENND1A.V2와 무혈청 테스토스테론 농도 사이의 관계를 평가하기 위해 신중한 표현형/유전자형 평가를 받게 됩니다.
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조사관은 DENND1A의 호르몬 평가 및 평가 외에도 신중한 표현형 분석을 수행합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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비뇨기 엑소좀 DENND1A.V2
기간: 연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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비뇨기 엑소좀 DENND1A.V2
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연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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무혈청 테스토스테론
기간: 연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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계산된 무료 테스토스테론
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연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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뼈 나이
기간: 연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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성숙 단계의 척도
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연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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BMI z-점수
기간: 연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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나이와 성별에 대해 표준화된 체질량 지수
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연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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아침 황체 형성 호르몬
기간: 연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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유리 테스토스테론 및 공복 인슐린과 동시에 측정된 혈청 황체형성 호르몬(LH)
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연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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단식 인슐린
기간: 연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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유리 테스토스테론 및 아침 LH와 동시에 측정된 혈청 인슐린
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연구 1일차(연구에는 1회의 외래 방문이 포함됨)
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Christopher McCartney, MD, University of Virginia
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 17633
- P50HD028934 (미국 NIH 보조금/계약)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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