유전자형 - 낫적혈구병 환자의 적혈구에서 PKLR 변이체와 Pyruvate Kinase, 2,3-Diphosphglycerate 및 Adenosine Triphosphate 활성과의 표현형 상관관계

겸상적혈구병(SCD)의 근본 원인인 데옥시-낫-헤모글로빈(deoxy-HbS)의 중합은 몇 가지 요인에 의해 영향을 받습니다. 혈액 세포. 2,3-DPG는 산소화된 헤모글로빈보다 탈산소화된 헤모글로빈에 더 큰 결합 친화력을 갖는 헤모글로빈 산소 결합에 대한 알로스테릭 이펙터이며, 따라서 deoxy-HbS의 중합을 선호합니다. 또한 증가된 2,3-DPG 농도는 적혈구의 세포내 pH를 감소시켜 HbS 중합을 더욱 촉진합니다.

2,3-DPG는 적혈구에서 ATP 생산의 유일한 공급원인 해당 경로의 중간 기질입니다. Pyruvate kinase(PK)는 해당과정의 마지막 단계에서 중요한 효소입니다. PK는 포스포에놀피루브산(PEP)을 피루브산으로 변환하여 적혈구 막의 완전성을 유지하는 데 필수적인 총 적혈구 아데노신 삼인산(ATP)의 50%를 생성합니다. 실제로, 적혈구 PK를 암호화하는 PKLR 유전자의 돌연변이로 인한 PK 결핍(PKD)은 만성 용혈성 빈혈을 유발합니다. 감소된 PK 활성은 2,3-DPG를 포함하는 업스트림 효소 기질의 축적을 초래합니다. 증가된 2,3-DPG 농도 및 헤모글로빈 산소 친화력의 감소는 PKD로 인한 빈혈에 유익한 반면, 감소된 세포내 적혈구 pH와 결합된 증가된 2,3-DPG 수준은 HbS의 존재 하에서 해로울 수 있습니다. HbS 중합 및 그에 따른 혈관 내 낫. 실제로 급성 겸상 증후군을 유발하는 PK 결핍과 낫적혈구 특성의 조합은 이전에 두 가지 사례에서 보고되었습니다.

그러나 PKLR 돌연변이는 드물지만 적혈구 내 PK 효소 수준은 PKLR이 정량적 형질 유전자일 가능성이 있음을 시사하는 스펙트럼을 형성합니다. 여러 가지 기능 상실 변이를 포함하여 다양한 SNP가 있는 PKLR의 유전적 다양성이 말라리아 풍토병 집단에서 설명되었으며, 그 중 일부는 말라리아 원충에 의한 공격의 상당한 감소와 관련이 있습니다. 이러한 관찰은 HbS와 유사하게 말라리아가 동일한 지리적 영역에서 PKLR 변이체의 양성 선택을 유도했음을 시사합니다.

이 연구는 겸상적혈구 코호트에서 PKLR 유전적 다양성을 결정하고 PKLR 변이체가 PK 수준을 수정하는지 여부와 겸상적혈구 병리학의 핵심 선수인 2,3-DPG 및 ATP의 활동을 결정하고자 합니다. 그렇다면 PKLR은 SCD 중증도 및 표현형의 또 다른 유전적 결정 요인이 될 수 있습니다. 세포내 2,3-DPG 농도를 감소시키는 PK-R 활성 증가는 SCD에 대한 매력적인 치료 표적을 제시합니다.

SCD의 근본 원인인 deoxy-HbS의 중합을 목표로 하는 몇 가지 접근 방식이 고려되었습니다. 태아 헤모글로빈을 유도하는 제제 외에도 산소에 대한 헤모글로빈의 친화력을 증가시켜 HbS 중합을 표적으로 하는 다른 제제(예: GBT440), 임상시험 중(NCT03036813; NCT02850406). 이 연구의 결과는 급성 낫적혈구 통증 치료를 위해 이미 PK 결핍에 대한 임상 2/3상 연구(NCT02476916)에 있는 PK의 알로스테릭 활성화제인 AG348의 임상 시험을 위한 기초를 형성할 수 있습니다.