鎌状赤血球症患者の赤血球におけるPKLRバリアントとピルビン酸キナーゼ、2,3-ジホスフグリセレートおよびアデノシン三リン酸活性との遺伝子型-表現型相関

鎌状赤血球症 (SCD) の根本原因であるデオキシ-鎌状ヘモグロビン (デオキシ-HbS) の重合は、いくつかの要因の影響を受けます。重要な要因は、赤色の 2,3-ジホスホグリセレート (2,3-DPG) 濃度です。血液細胞。 2,3-DPGはヘモグロビンの酸素結合に対するアロステリックエフェクターであり、酸素化ヘモグロビンよりも脱酸素化ヘモグロビンへの結合親和性が高いため、デオキシ-HbSの重合を促進します。 さらに、2,3-DPG 濃度の増加は、赤血球の細胞内 pH を低下させ、HbS 重合をさらに促進します。

2,3-DPG は解糖経路の中間基質であり、赤血球における唯一の ATP 産生源です。 ピルビン酸キナーゼ (PK) は、解糖の最終段階における重要な酵素です。 PK は、ホスホエノールピルビン酸 (PEP) をピルビン酸に変換し、赤血球膜の完全性を維持するために不可欠な全赤血球アデノシン三リン酸 (ATP) の 50% を生成します。 実際、赤血球 PK をコードする PKLR 遺伝子の変異によって引き起こされる PK 欠損症 (PKD) は、慢性溶血性貧血を引き起こします。 PK 活性の低下は、2,3-DPG を含む上流の酵素基質の蓄積につながります。 2,3-DPG 濃度の増加とヘモグロビンの酸素親和性の低下は、PKD によって引き起こされる貧血に有益ですが、2,3-DPG レベルの増加と細胞内赤血球 pH の低下が組み合わさると、HbS の存在下で有害になる可能性があります。 HbS重合、およびそれによる血管内シックリング。 実際、急性鎌状赤血球症候群を引き起こす PK 欠損症と鎌状赤血球形質の組み合わせは、以前に 2 つのケースで報告されています。

ただし、PKLR 変異はまれですが、赤血球内 PK 酵素レベルは、PKLR が量的形質遺伝子である可能性が高いことを示唆するスペクトルを形成します。 いくつかの機能喪失バリアントを含む、さまざまな SNP を持つ PKLR の遺伝的多様性が、マラリア流行集団で報告されており、そのうちのいくつかは、熱帯熱マラリア原虫による攻撃の大幅な減少に関連しています。 これらの観察結果は、HbS と同様に、マラリアが同じ地理的地域で PKLR バリアントの正の選択をもたらしたことを示唆しています。

この研究では、鎌状赤血球コホートにおける PKLR の遺伝的多様性、および PKLR バリアントが PK レベル、および鎌の病理学における主要なプレーヤーである 2,3-DPG および ATP の活性を変更するかどうかを決定しようとしています。 もしそうなら、PKLRはSCDの重症度と表現型の別の遺伝的決定要因になる可能性があります。細胞内 2,3-DPG 濃度の減少につながる PK-R 活性の増加は、SCD の魅力的な治療標的を提示します。

SCD の根本原因であるデオキシ HbS の重合を標的とするために、いくつかのアプローチが検討されてきました。 胎児ヘモグロビンを誘導する薬剤に加えて、酸素に対するヘモグロビンの親和性を高めることによって HbS 重合を標的とする他​​の薬剤 (例えば、 GBT440)、臨床試験中です (NCT03036813; NCT02850406)。 この研究の結果は、急性鎌状赤血球症を治療するための PK 欠損症の臨床第 2/3 相研究 (NCT02476916) にすでにある PK のアロステリック活性化因子である AG348 の臨床試験の基礎を形成する可能性があります。