첫 번째 정신병에서 부정적인 증상을 개선하기 위해 도파민 길항 작용에 MEmaNtine 추가 (AMEND)

배경 과학적 근거/근거 항정신병 약물은 정신분열증 스펙트럼 장애의 주요 증상인 망상, 환각 및 와해된 사고와 같은 양성 정신병 증상을 치료하는 데 효과적입니다. 그러나 항정신병 치료는 수반되는 음성 증상(예: 무쾌감증, 무감동, 사회적 위축), 인지 결핍 등이 있으며 이는 환자의 장기 예후를 매우 무능하게 만들고 예측할 수 있습니다. 중요한 것은 정신병 발병과 효율적인 개입 시작 사이의 간격을 단축하면 장기적으로 더 나은 결과를 얻을 수 있다는 것입니다.

정신병의 병리생리학은 복잡하고 여러 신경전달물질, 예를 들어 신경전달물질을 포함합니다. serotoninergic-, GABAergic 및 glutamatergic 시스템이지만 선조체 도파민 D2 수용체 (D2R)의 조절 (특히 길항 작용)은 모든 허가 된 항 정신병 약물의 핵심 공통 분모로 남아 있습니다. 그럼에도 불구하고 정신병 환자의 약 1/3은 항도파민 치료에 부적절한 반응을 보이며 지속적인 음성 증상은 향후 치료 저항에 대한 중요한 예측 인자입니다.

정신병의 글루타메이트 가설 사후, 뇌 영상, 유전 및 약리학적 도전 연구에서 증가하는 증거는 정신병 및 정신 분열증. 흥분 독성을 통해 글루타메이트 조절 장애는 구조적 변성의 기초가 될 수 있습니다. 정신 분열증 스펙트럼 환자의 주요 발견 인 해마에서. 그럼에도 불구하고 첫 번째 에피소드 환자와 HC 사이의 단면 3T MRS 글루타메이트 수준은 모호한 결과를 보여주었습니다. 뇌 영역에 걸친 글루타메이트 수준의 차이와 포함된 환자의 다양한 이전 항정신병 약물 노출을 반영할 가능성이 있습니다. 3T MRS를 사용하여 조사자는 최근 HC에 비해 첫 번째 에피소드 정신병이 있는 항정신병 치료 경험이 없는 환자에서 증가된 시상 글루타메이트 수준을 보고했습니다. 중요한 것은 높은 시상 수치가 불량한 치료 반응을 예측했다는 것입니다. 다른 연구에서도 글루타메이트 수치와 결과가 연관되어 있습니다. 조사관은 시상 글루타메이트 수준의 이상은 정신병과 관련되어 유전되며 정신병(UHR)에 대한 초고위험군에 있는 개인까지 확장된다는 것을 보여주었습니다. 조사관은 시상 및 ACC 수준의 글루타메이트가 증상 및 인지, 특히 UHR 및 첫 번째 에피소드 정신병 모두에서 공간 작업 기억, 세트 이동 및 주의력과 연관되어 있음을 발견했습니다. 최첨단 7T MRS는 예를 들어 뇌 대사 산물 수준을 비침습적으로 결정할 수 있습니다. GABA(γ-aminobutyric acid), N-아세틸아스파르테이트, N-아세틸아스파르틸, 그리고 중요한 7T는 글루타티온과 글루타민에서 글루타메이트 농도를 구별할 수 있게 합니다. 또한, 다중 복셀/뇌 영역은 7T로 조사할 수 있습니다. 글루타메이트와 정신병의 맥락에서 시상, 전대상피질(ACC), 해마, 배외측 전두엽 피질(DLPFC) 및 기저핵이 특히 중요합니다.

뇌 구조와 관련하여 구조적 7T 시퀀스를 적용하면 신경퇴행을 정량화하기 위한 감도가 증가합니다. 해마 하위 필드 세분화. 마지막으로, 정량적 감수성 매핑을 사용한 철 침착과 같은 조직 매개변수의 고해상도 정량화를 통해 선조체, 담낭 및 흑질을 포함한 기저핵의 '도파민성 영역'의 미묘한 변화를 특성화할 수 있습니다.

글루타메이트 길항제 치료 이러한 배경에서 정신병 및 정신분열증 환자에서 글루타메이트성 NMDAR의 조절이 잠재적인 치료 표적으로 조사되었습니다. 메만틴은 알츠하이머병 치료에 사용되는 비경쟁적 NMDAR 길항제입니다. 최근 2건의 메타 분석과 1건의 체계적 검토에서 항정신병약에 대한 보조 메만틴이 안전하고 정신분열증이 있는 만성 약물 치료 환자의 음성 증상을 유의하게 개선한다고 결론지었습니다. 메타 분석 중 하나는 또한 전체 인지 수준에 대한 잠재적인 영향을 나타냅니다. Memantine은 정신병의 초기 단계에서 높은 글루타메이트 수치와 관련된 흥분독성을 상쇄함으로써 음성 증상의 진행을 개선하는 것으로 이론화되었지만 초기에 항정신병 치료를 받지 않은 환자에서는 조사되지 않았습니다. 마지막으로 NMDAR의 약리학적으로 유사한 길항제(예: 메만틴 및 케타민)은 인간에게 거의 역설적인 효과를 발휘하며 정신병에서 NMDAR 변조의 병태생리학을 이해하는 것이 중요하다는 점을 강조합니다.

연구 약물 Amisulpride 모든 환자는 치료 표준으로 amisulpride로 치료를 받습니다.

정제 amisulpride(100-800mg/일)는 2세대 항정신병약이며 덴마크에서 정신병 및 정신분열증에 대한 1차 제네릭 약물입니다. Amisulpride는 주로 D2 및 D3 수용체에 결합하지만 세로토닌 5-HT7 수용체에 대한 친화력도 있습니다. AMEND에서 amisulpride는 정신병 치료에 가장 선택적으로 허가된 항도파민성 화합물이기 때문에 선택되었습니다. 부작용으로는 진정, 체중 증가, 고프로락틴혈증, 추체외로 증상 등이 있습니다. 연구자는 이전에 유사한 항정신병 치료 경험이 없는 환자 집단에서 amisulpride를 사용했으며 임상 효과 및 선조체 도파민 수용체 활동, 보상 시스템, 뇌 구조, 체중 증가 및 성적 부작용과의 관계에 대한 광범위한 통찰력을 얻었습니다. 참고로, 아미술프라이드는 정신분열증의 음성 증상 치료에 승인되었지만, 연구자들은 이전 코호트 음성 증상이 호전되지 않았습니다.

메만틴 정제 메만틴(10-20mg/일)은 알츠하이머병(AD)의 주요 영역, 즉 인지, 기능, 행동 및 임상적 글로벌 변화에 대한 이점을 나타내는 알츠하이머병(AD) 치료용으로 승인된 제네릭 약물입니다. 메만틴은 비경쟁적, 개방 채널 NMDAR 길항 작용을 통해 작용하고 GABAergic, dopaminergic, adrenergic, histaminergic 및 glycinergic 수용체에 대해 최소한의 활성을 가집니다. 메만틴과 항정신병약 사이에 알려진 상호작용은 없습니다. 부작용으로는 피로, 현기증, 변비, 불안, 두통, 설사, 메스꺼움 등이 있습니다. 정신분열증 환자에 대한 이전의 메만틴 추가 RCT에서 보고된 부작용은 위약과 다르지 않았습니다. 메만틴은 남용 가능성이 없습니다.

위약 위약 정제는 메만틴 10 또는 20mg과 일치하도록 코팅됩니다.

인구 항정신병 치료 경험이 없는 초회 정신분열병 스펙트럼 환자와 초회 정신병 환자를 대상으로 연구합니다.

환자는 수도권(코펜하겐 지역)의 정신병원 및 외래 정신과 센터에서 모집되며 의사 또는 간호 직원이 관련 환자에게 프로젝트에 대해 알리고 환자가 수락하고 이행할 수 있는 경우 AMEND 팀의 의사 또는 간호사에게 연락합니다. 포함 기준. 환자가 포함 기준을 충족하는지 평가하기 위해 포함 전에 진단 인터뷰인 현재 상태 검사(PSE)가 수행됩니다. 또한 진단 기준을 충족하려면 환자가 항정신병 치료를 통해 혜택을 받을 수 있는지 의학적으로 평가해야 합니다. 또한 신체 및 신경학적 검사와 임신 및 약물 남용 선별 검사가 포함되기 전에 수행됩니다.

연구의 목표/ 우리 연구에서 답해야 할 뛰어난 연구 질문? 개념 요약 특허가 만료된 두 가지 허가된 약물인 amisulpride와 memantine의 합리적인 조합을 통해 AMEND는 메만틴 반응의 특징을 밝히는 동시에 정신병 치료를 최적화하는 것을 목표로 합니다. 성공할 경우 AMEND는 초기 항정신병 치료 전에 초기 정신병 환자의 향후 계층화를 위한 중추적인 신경생물학적 증거를 제공할 것입니다.

가설

수사관은 아미설프라이드에 메만틴을 추가한다고 가정합니다.

• 음성 증상을 줄이는 데 탁월할 것이며 이 효과는 12주 후에 시상에서 감소된 글루타메이트 수준과 관련이 있을 것입니다.
• HC보다 기준 시상 글루타메이트 수치가 더 높은 환자에서 가장 두드러진 효과를 발휘할 것이며, 이 하위 그룹의 환자도 더 나은 전체 증상 조절을 경험하게 될 것입니다.
• 인지 영역을 개선하고 특히 작업 기억, 세트 이동 및 주의력에 미치는 영향은 시상 및 전대상피질(ACC)의 초기 글루타메이트 수준으로 예측됩니다.

1차 및 2차 종점 1차 종점 1차 종점은 치료 12주 후 양성 및 음성 증후군 척도(PANSS) 음성 증상으로 측정된 음성 증상의 감소입니다[PANSS 음성 기준선 - 12주차 PANSS 음성]. 평가는 간략한 음성 증상 척도(BNSS) 점수로 보완됩니다.

2차 종점 2차 종점에는 인지의 변화(특히 작업 기억, 세트 이동 및 주의력), PANSS 양성 및 전체 기타 임상 측정, 기능 수준, 부작용 및 선험적으로 선택된 5개 영역의 글루타메이트 수준(시상, 전방)이 포함됩니다. 대상 피질(ACC), 해마, 배외측 전두엽 피질(DLPFC) 및 기저핵.

탐색적 종점에는 임상 데이터, 삶의 질, 다른 지역의 뇌 대사산물 간의 연관성이 포함됩니다. ACC 및 구조적 조치(예: 해마 하위 필드) 및 기저핵 정량화. 기준선 뇌 대사물 수준과 환자 및 HC의 뇌 구조 사이의 상호 작용도 조사될 것입니다.

재료 및 방법 연구 설계 이 조사자 개시 이중 맹검 무작위 통제 시험은 18-45세의 46명의 항정신병 치료 경험이 없는 초발 정신병 환자의 코호트를 확립할 것입니다. 환자는 코펜하겐 수도권의 정신과 외래 및 입원 환자 클리닉에서 모집됩니다.

환자는 [amisulpride + memantine] 또는 [amisulpride + 위약]으로 12주 치료에 배정됩니다. 무작위화는 "낮은 PANSS 기준선<20" 및 "높은 PANSS 기준선>=20"에서 환자를 범주화하는 PANSS 음성 하위 점수에 의해 층화될 것이다.

무작위화는 두 그룹의 환자 수가 제한되지 않기 때문에 두 그룹 사이에 균일한 분포를 보장하기 위해 4,6 및 8 크기의 순열 블록을 사용합니다.

약국(Region Hovedstadens apotek)에서 무작위 배정을 관리합니다. 연령, 성별 및 부모의 사회경제적 지위에 맞는 20개의 건강한 대조군을 모집하여 기준선 및 12주 검사를 받게 됩니다.

시험 설계 이중 맹검 무작위 통제 시험.

연구 단계 I단계, 새로운 적응증(정신병)에 대해 테스트된 알려진 약(메만틴).

타임라인 예상 연구 기간 2차 분석의 힘을 높이기 위해 각 부문에서 18명의 참가자가 시험을 완료할 때까지 등록이 계속됩니다. 또한, AMEND는 추가 메만틴의 메타분석(12주(평균 11.5주))의 임상시험 기간 중앙값을 기준으로 12주로 연장된다.

우리 센터의 20년 간 항정신병 치료 경험이 없는 특허 모집 및 치료 경험을 바탕으로 월 2명의 환자 포함률과 25%의 감소율을 예상합니다. 따라서 46명의 환자 모집에는 2년이 소요된다.

이 프로젝트는 2021년 5월 1일부터 2024년 12월 31일까지 진행됩니다.