Add-on MEmaNtine til dopaminantagonisme for å forbedre negative symptomer ved første psykose (AMEND)

BAKGRUNN Vitenskapelig grunnlag/rasjonal Antipsykotisk medisin er effektiv til å behandle positive psykotiske symptomer som vrangforestillinger, hallusinasjoner og uorganisert tenkning, som er kardinalsymptomer på schizofrenispekterforstyrrelser. Antipsykotisk behandling lindre imidlertid ikke de medfølgende negative symptomene (f. anhedoni, avolisjon og sosial tilbaketrekning), og kognitive mangler, som er svært invalidiserende og prediktive for pasienters langsiktige prognose. Det er viktig at en forkorting av intervallet mellom utbruddet av psykose og igangsetting av en effektiv intervensjon fører til bedre langsiktig resultat.

Psykosens patofysiologi er kompleks og involverer flere nevrotransmittere, f.eks. serotoninerge-, GABAerge og glutamaterge systemer, men modulering (spesielt antagonisme) av striatale dopamin D2-reseptorer (D2R) er fortsatt den viktigste fellesnevneren for alle lisensierte antipsykotika. Likevel viser rundt en tredjedel av pasienter med psykose utilstrekkelig respons på antidopaminerg behandling, og vedvarende negative symptomer er en kritisk prediktor for fremtidig behandlingsresistens.

Glutamathypotese om psykose Flere bevis fra post-mortem-, hjerneavbildnings-, genetiske- og farmakologiske utfordringsstudier indikerer glutamatergisk dysregulering, spesielt av N-metyl-D-aspartatreseptoren (NMDAR), som en del av patofysiologien til psykose og schizofreni. Gjennom eksitotoksisitet kan glutamatdysregulering ligge til grunn for strukturell degenerasjon, f.eks. i hippocampus, som er et nøkkelfunn hos schizofrenispekterpasienter. Likevel har tverrsnittsnivåer av 3T MRS glutamat mellom førsteepisodepasienter og HC vist tvetydige resultater, f.eks. reflekterer sannsynligvis forskjeller i glutamatnivåer på tvers av hjerneregioner og i variabel tidligere antipsykotisk eksponering av inkluderte pasienter. Ved å bruke 3T MRS rapporterte etterforsker nylig økte thalamus-glutamatnivåer hos antipsykotisk-naive pasienter med psykose i første episode sammenlignet med HC. Viktigere, høye thalamiske nivåer spådde dårlig behandlingsrespons. Andre studier har også assosiert glutamatnivåer med utfall. Etterforsker har vist at avvik i thalamus-glutamatnivåene er arvelige, relatert til psykose og strekker seg til personer med ultrahøy risiko for psykose (UHR). Etterforsker har funnet at thalamus- og ACC-nivåer av glutamat er assosiert med symptomologi og kognisjon, spesifikt romlig arbeidsminne, set-shifting og oppmerksomhet både i UHR og første episode psykose. Nyskapende 7T MRS kan ikke-invasivt bestemme hjernens metabolittnivåer av f.eks. γ-aminosmørsyre (GABA), N-acetylaspartat, N-acetylaspartyl, og viktigere, 7T gjør det mulig å skille glutamatkonsentrasjoner fra glutation og glutamin. Dessuten kan flere voksler/hjerneregioner undersøkes med 7T. I sammenheng med glutamat og psykose er thalamus, anterior cingulate cortex (ACC), hippocampus, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) og basalganglia av spesiell interesse.

Når det gjelder hjernestruktur, tillater anvendelse av strukturelle 7T-sekvenser økt følsomhet for å kvantifisere nevrodegenerasjon, f.eks. hippocampus subfelt segmentering. Til slutt tillater høyoppløselig kvantifisering av vevsparametere som jernavsetning ved bruk av kvantitativ følsomhetskartlegging karakterisering av subtile endringer i de 'dopaminerge regionene' av basalgangliene, inkludert striatum, pallidum og substantia nigra.

Glutamatantagonistbehandling På denne bakgrunn har modulering av glutamaterg NMDAR blitt undersøkt som et potensielt behandlingsmål hos pasienter med psykose og schizofreni. Memantine er en ikke-konkurrerende NMDAR-antagonist som brukes til behandling av Alzheimers sykdom. To nyere metaanalyser og en systematisk oversikt har konkludert med at adjunktiv memantin til antipsykotika er trygt og signifikant forbedrer negative symptomer hos kroniske medisinerte pasienter med schizofreni. En av metaanalysene indikerte også en potensiell effekt på globale nivåer av kognisjon. Memantin har blitt teoretisert for å lindre progresjon av negative symptomer ved å motvirke eksitotoksisitet korrelert til høye glutamatnivåer i tidlige stadier av psykose, men dette har ikke blitt undersøkt hos initialt antipsykotisk-naive pasienter. Til slutt, det spennende faktum at farmakologisk lignende antagonister av NMDAR (f.eks. memantin og ketamin) utøver nesten paradoksale effekter hos mennesker fremhever viktigheten av å forstå patofysiologien til NMDAR-modulasjon i psykose.

Studiemedisin Amisulprid Alle pasienter vil bli behandlet med amisulprid, som standardbehandling.

Tablettamisulprid (100-800 mg/dag) er et andregenerasjons antipsykotikum og et førstelinjes generisk legemiddel mot psykose og schizofreni i Danmark. Amisulprid binder seg først og fremst til D2- og D3-reseptorer, men har også affinitet til serotonin 5-HT7-reseptorer. I AMEND er amisulprid valgt fordi det er den mest selektive lisensierte antidopaminerge forbindelsen for å behandle psykose. Bivirkninger inkluderer sedasjon, vektøkning, hyperprolaktinemi og ekstrapyramidale symptomer. Etterforsker har tidligere brukt amisulprid i en lignende gruppe antipsykotisk-naive pasienter og har fått omfattende innsikt angående dets kliniske effekter og forhold til striatal dopaminreseptoraktivitet, belønningssystem, hjernestruktur, vektøkning og seksuelle bivirkninger. Det er verdt å merke seg at amisulprid har blitt godkjent for behandling av negative symptomer ved schizofreni, men i etterforskere ble ikke tidligere kohort-negative symptomer bedre.

Memantine Tablet memantine (10-20 mg/dag) er et generisk legemiddel godkjent for behandling av Alzheimers sykdom (AD) som viser fordeler på hoveddomenene til AD, dvs. kognisjon, funksjon, atferd og klinisk global endring. Memantin virker gjennom ukonkurrerende, åpen-kanal NMDAR-antagonisme, og har minimal aktivitet for GABAerge, dopaminerge, adrenerge, histaminerge og glycinerge reseptorer. Det er ingen kjente interaksjoner mellom memantin og antipsykotika. Bivirkninger inkluderer tretthet, svimmelhet, forstoppelse, angst, hodepine, diaré og kvalme. I tidligere memantin-tilleggs-RCT hos schizofrenipasienter skilte de rapporterte bivirkningene seg ikke fra placebo. Memantine har ikke noe misbrukspotensial.

Placebo Placebo-tabletter vil bli belagt for å matche memantin 10 eller 20 mg.

Studiepopulasjon Antipsykotisk-naive, første-episode schizofrenispektrumpasienter med første-episode psykose.

Pasienter vil bli rekruttert fra psykiatriske sykehus og polikliniske psykiatriske sentre i hovedstadsregionen (Københavnsområdet), hvor leger eller pleiepersonell vil informere aktuelle pasienter om prosjektet og kontakte lege eller sykepleier fra AMEND-teamet dersom pasientene aksepterer og kan oppfylle inklusjonskriteriene. Et diagnostisk intervju, Present State Examination (PSE), vil bli utført før inkludering for å vurdere om pasientene oppfyller inklusjonskriteriene. I tillegg, for å oppfylle diagnosekriteriene, bør det medisinsk vurderes at pasienten vil ha nytte av antipsykotisk behandling. Videre vil det bli utført somatisk og nevrologisk undersøkelse, samt screening av svangerskap og rusmisbruk før inkludering.

Studiemål/ fremragende forskningsspørsmål som skal besvares i vår studie? Oppsummering av konseptet Ved rasjonell kombinasjon av to lisensierte, off-patenterte medikamenter, amisulprid og memantin, har AMEND som mål å optimalisere behandlingen av psykose sammen med å avdekke signaturen til memantinrespons. Hvis det lykkes, vil AMEND gi sentralt nevrobiologisk bevis for fremtidig stratifisering av pasienter med første-episode psykose før initial antipsykotisk behandling.

Hypoteser

Etterforsker antar at tillegg av memantin til amisulprid:

• Vil være overlegen til å redusere negative symptomer og at denne effekten vil korrelere med reduserte glutamatnivåer i thalamus etter 12 uker.
• Vil ha den mest uttalte effekten hos pasienter som viser høyere nivåer av thalamisk glutamat ved baseline enn HC, og denne undergruppen av pasienter vil også oppleve bedre total symptomkontroll.
• Vil forbedre kognisjonsdomener, og spesifikt at effekter på arbeidsminne, set-shifting og oppmerksomhet vil bli forutsagt av initiale glutamatnivåer i thalamus og anterior cingulate cortex (ACC).

Primære og sekundære endepunkter Primære endepunkter Primært endepunkt vil være reduksjon i negative symptomer målt med positive og negative syndromskala (PANSS) negative symptomer etter 12 ukers behandling [PANSS negativ baseline - PANSS negativ ved uke 12]. Vurderinger vil bli supplert med BNSS-score (Brief Negative Symptom Scale).

Sekundære endepunkter Sekundære endepunkter inkluderer endringer i kognisjon (spesielt arbeidsminne, set-shifting og oppmerksomhet), PANSS positive og totalt andre kliniske mål, funksjonsnivå, bivirkninger og glutamatnivåer i fem a priori utvalgte regioner: thalamus, anterior. cingulate cortex (ACC), hippocampus, dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) og basalganglier.

Utforskende endepunkter inkluderer assosiasjoner mellom kliniske data, livskvalitet, hjernemetabolitter i andre regioner, f.eks. ACC, og strukturelle tiltak (f.eks. hippocampus underfelt), og kvantifisering av basalganglia. Interaksjoner mellom baseline hjernemetabolittnivåer og hjernestruktur hos pasienter og HC vil også bli undersøkt.

Materiale og metoder Studiedesign Denne etterforsker-initierte, dobbeltblindede randomiserte kontrollerte studien, vil etablere en kohort på 46 antipsykotisk-naive psykosepasienter i første episode i alderen 18-45. Pasienter skal rekrutteres fra psykiatriske poliklinikker og døgnklinikker i hovedstadsregionen København.

Pasienter vil bli tildelt 12 ukers behandling med [amisulprid pluss memantin] ELLER [amisulprid pluss placebo]. Randomisering vil bli stratifisert av PANSS negativ subscore som kategoriserer pasienter i en "Lav PANSS baseline<20" og "High PANSS baseline>=20".

Randomiseringen vil bruke permuterte blokker i størrelsene 4,6 og 8, for å sikre en jevn fordeling mellom de to gruppene siden antall pasienter i de to gruppene ikke vil være begrenset.

Apoteket (Region Hovedstadens apotek) skal administrere randomiseringen. Tjue friske kontroller matchet på alder, kjønn og foreldrenes sosioøkonomiske status vil bli rekruttert ved annonsering og gjennomgå baseline- og 12-ukers undersøkelser.

Forsøksdesign Dobbeltblindet randomisert kontrollert studie.

Studiefase Fase I, kjent medisin (memantin) testet for ny indikasjon (psykose).

Tidslinje Estimert studievarighet For å øke kraften til sekundære analyser, vil påmeldingen fortsette til 18 deltakere i hver arm har fullført eksamen. Dessuten vil AMEND forlenges til 12 uker basert på median forsøksvarighet i metaanalysen av tilleggsmemantin (12 uker (gjennomsnittlig 11,5 uker)).

Basert på vårt senters 20 års erfaring med rekruttering og behandling av antipsykotisk-naive patenter, forventer vi en inkluderingsrate på 2 pasienter per måned og en utmattelsesrate på 25 %. Dermed vil rekruttering av 46 pasienter ta 2 år.

Prosjektet vil finne sted fra 1. mai 2021 til 31. desember 2024.