뇌 기질이 케톤과 젖산염으로 전환 (BSS)

목표:

주요한:

• 뇌의 케톤 및 젖산 대사가 각각 금식 및 운동과 관련된 유익한 신경영양 반응을 일으키는지 확인합니다.

중고등 학년:

• 금식과 운동이 뇌의 포도당, 케톤 및 젖산 흡수를 향상시키는지 확인합니다.

끝점:

주요한:

• 뇌유래신경영양인자(BDNF)
• 분비된 아밀로이드-베타 전구체 단백질-알파(sAPPA)

중고등 학년:

• 뇌 포도당 추출
• 뇌 케톤 추출
• 뇌 젖산 추출
• 비강 내 인슐린 투여에 대한 반응으로 증가된 뇌 포도당 추출

가설:

1. 금식과 고강도 운동은 뇌의 BDNF 및 sAPPA 방출을 증가시킬 것이며 이러한 반응은 케톤과 젖산염이 공급 및 휴식 상태에서 순환계에 수동적으로 주입될 때 동일합니다.
2. 단식은 케톤이 급식 상태에서 순환계에 수동적으로 주입될 때 달성되는 것 이상으로 뇌의 케톤 대사를 증가시킵니다.
3. 고강도 운동은 휴식 상태에서 젖산이 순환계에 수동적으로 주입될 때 달성되는 것 이상으로 뇌의 젖산 대사를 증가시킵니다.
4. 고강도 운동은 비강 내 인슐린에 대한 반응으로 뇌의 포도당 흡수를 증가시키는 것으로 나타난 바와 같이 포도당에 대한 뇌의 인슐린 민감성을 향상시킵니다.

설계

이것은 참가자가 4-6주로 구분된 두 가지 조건을 완료하는 반복 측정 크로스오버 디자인이 될 것입니다.

1. 젖산과 케톤의 급식 운동 및 수동적 주입
2. 72시간 단식 운동 및 수동적 젖산 및 케톤 주입

두 방문에서 참가자는 동맥(방사형) 및 정맥(내부 경정맥) 카테터를 사용하여 다음에 대한 반응으로 대뇌 산화 및 기질(포도당, 케톤, 젖산염) 대사를 정량화합니다. 1) 금식, 2) 6분간의 고강도 운동, 3) (금식을 모방하기 위해) 케톤의 수동 등급 주입; 및 4) (운동을 모방하기 위해) 젖산염의 수동 단계적 주입. 글루코스에 대한 뇌의 인슐린 민감도는 비강내 인슐린의 1회 투여에 의해 운동 전 및 후에 급식 및 공복 상태에서 정량화될 것이다. 안정 시 공복 상태 및 공복 상태에서 요추에서 뇌척수액 샘플을 채취하여 뇌에서 신경영양 인자(BDNF 및 sAPPa)의 생성 및 방출과 대사체학을 정량화합니다.

시험 장소 모든 시험은 캐나다 브리티시컬럼비아주 킬로나에 있는 심장, 폐 및 혈관 건강 센터 연구소의 ARTs 건물(184호실)에서 실시됩니다.

참가자 샘플 크기 남녀 모두 포함된 12명의 피험자에서 데이터를 수집합니다. 예비 데이터를 기반으로 한 표본 크기 계산(검정력 >0.8, 유의성 < 0.05)은 8명의 참가자가 필요함을 나타냅니다(12). 우리는 성별 차이를 조사하기 위해서가 아니라 인구를 더 잘 대표하기 위해 남녀 12명의 지원자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 참가자로부터 서면 동의를 얻습니다. 5% 미만의 탈락률을 예상합니다.

포함 기준

• 19세 - 40세
• 설문지를 통해 결정된 규칙적인 신체 활동

제외 기준

• 현재 흡연자
• 급성 기관지 천식, 만성 폐쇄성 기도 또는 상태 천식
• 비만(체질량 지수 30kg m-2 이상)
• 항고혈압제, 항부정맥제, 흡입기 등 운동 반응에 영향을 줄 수 있는 일일 처방약이 필요한 경우
• 운동 합병증을 유발할 수 있는 질병/기능 장애의 병력, 예: 심혈관, 호흡기, 신경계 또는 근골격계 질환
• 불규칙하거나 없는 월경 주기(여성)
• 임신 또는 임신이 의심될 수 있거나 폐경 후(여성)
• 실험 전 운동 테스트에 대한 예상치 못한 부작용
• 요추 지주막하 접근에 대한 모든 금기 사항

스크리닝/기준선 평가

위의 포함 및 제외 기준은 건강 검진 설문지 및 의사가 수행하는 임상 검진을 통해 조사됩니다. 이 심사에는 다음이 포함됩니다.

• 안정시 혈압,
• 12리드 심전도,
• 심폐기능검사,
• 공복혈당.

중단 기준

• 침습적 절차(예: 카테터 삽입 및 뇌척수액 샘플링)에 대한 부작용(아래 위험 참조)

위의 내용 외에도 UBC 임상 연구 윤리 위원회 지침에 따라 모든 연구 참가자는 언제든지 이유 없이 연구를 철회할 수 있습니다.

실험 절차

참가자는 두 차례에 걸쳐 실험실을 방문합니다. 실험 방문의 세부 사항은 다음과 같습니다.

1. 젖산과 케톤의 급식 운동 및 수동적 주입

   참가자는 원하는 가벼운 식사를 한 후 1시간 후에 실험실에 도착합니다. 참가자는 침대에 누워 내재하는 요골 동맥과 내부 경정맥 카테터를 사용합니다. 카테터 삽입 1시간 후 내경동맥과 척추동맥의 듀플렉스 초음파로 뇌혈류를 비침습적으로 측정합니다. 혈액 샘플은 뇌 산화 및 기질(포도당, 케톤 및 젖산염) 대사의 휴식 측정을 위해 동맥 및 정맥 순환에서 수집됩니다. 단일 뇌척수액 샘플은 L4와 L5 사이의 요추에서 수집됩니다. 이 절차는 거의 매일 환자 치료를 위해 이러한 기술을 일상적으로 사용하는 고도로 훈련된 의사가 수행합니다. 그 후, 1차 케톤인 베타-하이드록시부티레이트(Bhb)를 팔 정맥을 통해 단계적으로 주입하여 1, 3 및 5mmol/L의 순환 농도를 유도합니다. 완전한 회복 후, 즉 Bhb 농도가 휴식 값으로 돌아간 후 정맥 내 젖산염을 단계적으로 주입하여 5, 10 및 15mmol/L의 순환 농도를 유도합니다. 혈중 젖산 수치가 완전히 회복된 후 순환 농도를 각각 3 및 10mmol/L로 유도하기 위해 정맥 내 복합 주입(Bhb 및 젖산)을 투여합니다. 그런 다음 참가자에게는 가벼운 표준 식사와 휴식 및 소화를 위한 1시간이 제공됩니다. 마지막으로 참가자는 6분간의 고강도 순환 간격을 완료하기 전후에 단일 용량의 비강 내 인슐린을 자가 투여합니다. 비강 내 인슐린의 최종 투여 후 참가자는 방문 종료를 표시하는 장치에서 제거됩니다. 이번 방문에 소요된 총 시간은 3-4시간으로 추정됩니다.

2. 72시간 단식 운동 및 수동적 젖산 및 케톤 주입

이 방문은 참가자가 72시간 금식 상태로 실험실에 도착하고 모든 실험 절차가 완료될 때까지 간단한 식사가 제공되지 않는다는 점을 제외하면 조건 1과 동일합니다. 금식을 시작하기 전에 참가자는 연구원이 금식 중에 혈당을 추적할 수 있도록 연속 혈당 모니터를 장착하게 됩니다. 따라서 이번 방문에도 총 소요시간은 3~4시간으로 추정된다.

고강도 운동 프로토콜. 참가자는 100% 최대 유산소 파워(V̇O2max)를 유도하는 작업 속도로 40초 동안 사이클링을 6번 완료한 다음 25% VO2max에서 20초 동안 능동적 회복을 완료합니다. 우리는 이 운동이 급식 상태와 공복 상태 모두에서 젖산을 >5배 증가시키는 것으로 나타났습니다(12).

조건의 무작위화. 조건의 순서, 즉 급식 또는 단식은 무작위로 지정됩니다. 금식은 연구실을 방문하기 전에 식사를 삼가해야 하기 때문에 참가자를 급식 및 금식 조건에 눈을 멀게 하는 것은 불가능합니다. 연구원은 연구실을 방문하기 전에 금식하는 동안 대상을 모니터링하기 때문에 눈이 멀지 않습니다.