파킨슨병의 실로스타졸

파킨슨병(PD)은 노인 인구의 약 1%에 영향을 미치는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로, PD로 진단되는 연간 100,000명 중 5~35명 이상의 새로운 사례가 발생하며 전 세계적으로 천만 명이 넘는 사람들이 유병하고 있습니다. 이 숫자는 2040년까지 1,200만 명 이상으로 증가할 것으로 예상됩니다. PD의 발생률은 나이가 들수록 증가하지만 50세 미만의 사람들에게도 영향을 미칠 수 있습니다. 동부 지중해 지역(EMR)에서 PD 유병률은 1990~2016년 기간 동안 42.3% 증가했으며, 2016년에는 100,000명당 87.1명에 도달했습니다. PD를 유발하는 요인은 유전적 소인, 환경 독소, 질병 시작 및 진행으로 이어지는 노화 등 다인자적입니다.

파킨슨병은 도파민(DA)의 비가역적 손실과 함께 도파민성 신경세포 변성이 서서히 진행되는 것을 특징으로 하는 만성 질환입니다. 이는 운동완서, 안정시 떨림, 강직, 자세 불안정 등의 운동 증상과 관련이 있습니다. 이는 또한 다른 흑색외 도파민성, 콜린성 및 세로토닌성 경로에 영향을 미쳐 후각상실증, 수면 장애, 변비와 같은 비운동 증상뿐만 아니라 인지 장애, 치매, 우울증과 같은 인지 및 정신과적 증상을 유발합니다.

인지 저하는 PD의 일반적인 비운동 증상이며, 환자 장애 및 간병인 부담의 중요한 원인입니다. PD의 인지 장애의 병태생리학은 복잡하며 시간이 지남에 따라 발생하는 여러 가지 독특한 신경 네트워크의 붕괴를 수반할 가능성이 높습니다. 인지 저하의 시기, 프로필 및 비율은 PD 환자마다 매우 다양하며 정상 인지부터 경도 인지 장애 및 치매까지 다양합니다.

PD의 병인은 완전히 이해되지 않았지만, 여러 연구에서 염증, 산화 스트레스 및 신경 세포 사멸이 진행에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 또한 PD는 국부뇌혈류(rCBF) 감소와도 연관이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 뇌혈류 감소는 인지 장애 및 치매 발생과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.

PD의 신경염증은 여러 인간 및 동물 연구를 통해 입증되었습니다. 이는 PD에서 진행 중인 신경 세포 사멸, 잘못 접힌 α-시누클레인의 응집, 소교세포증 및 성상교증, 말초 염증 및 PD 위험 관련 유전자의 결과로 인해 발생할 수 있습니다. 이러한 요인 중 하나라도 소교세포, 정상적인 CNS 기능에 중요한 CNS 상주 대식세포의 활성화 및 사이토카인(IL1, IL6 및 TNFα) 케모카인 및 활성 산소종과 같은 염증 매개체의 생성을 초래하여 다음과 같은 증상을 악화시킵니다. DA 뉴런 변성.

또한, PD는 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 수치 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 뇌유래 신경영양인자는 성장인자 뉴로트로핀 계열(neurotrophin family of Growth Factor)이라는 단백질군에 속하며 신경계 뉴런의 분화, 성숙, 생존을 지원하며 글루타메이트 자극, 뇌허혈, 저혈당 등의 불리한 조건에서 신경보호 효과를 나타낸다. , 및 신경 독성. 연구에서는 사후 뇌 조직의 흑색질 치밀부의 BDNF 수준 감소 및 PD 환자의 BDNF 혈청 수준 감소를 통해 BDNF의 발현 감소를 조사했습니다. 이러한 BDNF 수준의 감소는 염증과 신경변성에 기인합니다.

염증과 함께 산화 스트레스가 도파민성 신경 변성에 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었습니다. 활성산소종(ROS) 생성의 원인과 메커니즘에는 도파민 대사, 미토콘드리아 기능 장애, 철분, 신경 염증, 칼슘 및 노화가 포함됩니다. 또한 세포가 손상되고 원치 않는 단백질을 분해하고 제거하는 주요 경로인 유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 미토파지를 비롯한 세포 항상성 과정은 산화 스트레스의 영향을 받습니다. 함께, 이러한 다양한 메커니즘은 일차 손상이 산화 스트레스를 유발하여 주요 세포 단백질을 손상시키고 지질막을 파괴하여 더 많은 ROS 생성을 유발하는 PD의 신경 퇴행에 기여합니다. 산화 스트레스의 역할은 지질 과산화의 부산물인 4-하이드록실-2-노네날(HNE)과 DNA 및 RNA 산화 산물인 8-하이드록시-데옥시구아노신과 8-하이드록시-노네날(HNE)의 수준 증가를 보여주는 사후 뇌 분석에 의해 뒷받침됩니다. 구아노신. 또한, 산화 스트레스는 인간 및 동물 PD 모델을 포함한 연구를 통해 조사된 세포사멸 세포 사멸을 유도하는 경로에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다.

또한 신경염증과 산화 스트레스가 PD 환자의 인지 장애 발병에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다.

수년 동안 PD의 전통적인 치료법에는 Levodopa\carbidopa 또는 도파민 작용제, 항콜린제, MAOI, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제 및 아만타딘과 같은 도파민성 치료가 포함되었습니다. 이러한 옵션은 효과적인 것으로 밝혀졌지만 질병 증상을 개선할 수 있을 뿐 질병 진행을 수정하지는 않습니다. 따라서 연구자들은 신경보호제 역할을 하는 질병 진행을 멈추거나 늦추기 위한 질병 조절제 개발에 집중해 왔습니다. 염증과 산화 스트레스는 PD의 병태생리학적 진행에 중요한 역할을 하기 때문에 최근 연구에서는 항염증제와 항산화제를 통한 질병 병리의 완화를 조사했습니다. 인간 및 동물 연구에 따르면 항염증제는 도파민성 뉴런을 보호하고 질병 관련 증상을 개선하는 것으로 나타났습니다. 커큐민 및 비타민 E와 같은 여러 항산화제가 PD 환자에서 조사되었습니다. 이들 약제는 도파민 산화를 감소시키고, 질병 진행을 지연시키며, 운동 결핍을 감소시키는 효과를 보여주었습니다. 따라서 병태생리학적 변화를 막기 위한 더 많은 치료 옵션을 모색해야 합니다.

2-옥소-퀴놀린 유도체인 실로스타졸(CSZ)은 세포내 cAMP 수준을 증가시키고 단백질 키나아제 A를 활성화시키는 포스포디에스테라제-3의 선택적 억제제입니다. 실로스타졸은 항혈소판 작용과 함께 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있는 친유성 약물입니다. 항유사분열 및 혈관 확장 특성을 갖고 있으며 간헐적 파행을 포함한 말초 혈관 질환의 허혈성 증상 치료와 뇌 및 심근경색 예방용으로 FDA 승인을 받았습니다. 또한 실로스타졸은 만성 뇌경색 단계에서 뇌혈류와 뇌기능을 개선한다. 최근에는 주목할만한 항산화, 항염증 및 항세포사멸 특성을 가지고 있습니다.

Cilostazol은 TLR(톨 유사 수용체) 신호 매개 NF-κB 활성화를 억제하고 IL-6, 프로스타글란딘 E2, 인터루킨-1(IL-1), 종양과 같은 염증성 사이토카인 생성을 억제함으로써 강력한 항염증 작용을 나타냈습니다. 괴사 인자(TNF-α) 및 단핵구 화학 유인 단백질-1(MCP-1). 또한 GSH 고갈을 역전시키고, 글루타티온 퍼옥시다제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타제와 같은 해마 산화 스트레스 바이오마커를 정상화하고, MDA 수준을 감소시킴으로써 항산화 효과를 발휘할 수 있습니다. 여러 연구에서 실로스타졸은 신경 영양 인자의 발현을 개선하여 신경 영양 효과가 있으며, 결과적으로 BDNF 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다.

실로스타졸은 신경보호 효과로 인한 신경보호 효과 때문에 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병(AD)과 같은 여러 신경퇴행성 질환에 대한 실험 연구에 사용되었습니다. 이러한 신경보호 효과는 항세포사멸 특성으로 인해 국소성 뇌허혈이 있는 동물 모델에서 뇌 기능을 유지하고, 혈관성 치매가 있는 동물 모델에서 관류 저하로 인한 인지 장애를 예방함으로써 입증되었습니다. 또한, 노인 환자의 인지 및 국소 뇌 혈류(rCBF) 결핍에 유익한 효과가 있으며 치매 위험 감소와 관련이 있으며 경도 인지 장애 환자의 MMSE 인지 저하 속도를 늦추는 것과 관련이 있습니다. 치매환자, 알츠하이머병 환자. 이전에 언급한 데이터에서 실로스타졸은 PD 환자에게 잠재적인 후보로 작용할 수 있습니다.

실로스타졸은 2가지 동물 연구에서 평가되었으며 실로스타졸은 NF-κB 및 TNF-α 및 IL-1β를 포함한 하위 효과기를 약화시켜 PD에서 항염증, 항산화 및 항세포사멸 효과를 갖는 것으로 밝혀졌습니다. 신경 세포 사멸의 중추적 효과기인 글리코겐 신타제 키나제-3β(GSK-3β)의 활성화를 역전시켜 도파민성 신경 세포 완전성을 보존하는데 기여하며 향상된 운동 활동을 명확하게 하고 핵 인자 적혈구 관련 인자 2/헴 산소화 효소 1(Nrf2/HO)을 활성화합니다 -1), 고이동성 그룹 박스 1 단백질/톨 유사 수용체 4(HMGB1/TLR4) 축을 억제하고, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 억제 외에 포스포이노시티드 3-키나제/단백질 키나제 B(PI3K/Akt)를 상향조절합니다.

Cilostazol은 강력한 항염증 및 항산화 효과 외에도 우수한 안전성 프로필을 가지고 있어 많은 실험 및 임상 시험의 후보가 됩니다. 더 흔한 부작용으로는 두통(27-34%)과 위장관 증상(12-19%)이 있습니다. 반상출혈, 빈혈, 부종, 현기증, 심계 항진, 비염, 인두염, 흉통, 알레르기, 근육통, 수면 장애 등의 다른 부작용도 있지만 흔하지는 않습니다(<2%).