Cilostazol bei der Parkinson-Krankheit

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung und betrifft etwa 1 % der älteren Bevölkerung. Pro Jahr werden 5 bis über 35 neue Fälle von 100.000 Menschen diagnostiziert, wobei die Prävalenz bei über 10 Millionen Menschen weltweit liegt. Diese Zahl soll bis 2040 auf über 12 Millionen ansteigen. Die Inzidenz der Parkinson-Krankheit nimmt mit zunehmendem Alter zu, kann jedoch auch Menschen unter 50 Jahren betreffen. In der östlichen Mittelmeerregion (EMR) stieg die Prävalenzrate der Parkinson-Krankheit im Zeitraum 1990–2016 um 42,3 % und erreichte 2016 87,1 pro 100.000 Einwohner. Die Faktoren, die Parkinson verursachen, sind multifaktoriell, darunter genetische Veranlagungen, Umweltgifte und Alterung, die zur Entstehung und Progression der Krankheit führen.

Die Parkinson-Krankheit ist eine chronische Erkrankung, die durch das langsame Fortschreiten der dopaminergen neuronalen Degeneration mit irreversiblem Verlust von Dopamin (DA) gekennzeichnet ist. Es geht mit motorischen Symptomen wie Bradykinesie, Ruhetremor, Steifheit und Haltungsinstabilität einher. Es beeinflusst auch andere extranigrale dopaminerge, cholinerge und serotoninerge Trakte und führt zu nichtmotorischen Symptomen wie Anosmie, Schlafstörungen und Verstopfung sowie zu kognitiven und psychiatrischen Symptomen wie kognitiven Beeinträchtigungen, Demenz und Depressionen.

Der kognitive Rückgang ist ein häufiges nichtmotorisches Symptom bei Parkinson und eine wichtige Ursache für die Behinderung des Patienten und die Belastung des Pflegepersonals. Die Pathophysiologie der kognitiven Beeinträchtigung bei IPS ist komplex und beinhaltet wahrscheinlich eine Störung mehrerer verschiedener neuronaler Netzwerke, die im Laufe der Zeit auftritt. Der Zeitpunkt, das Profil und die Geschwindigkeit des kognitiven Rückgangs variieren stark bei Personen mit IPS und können von normaler Kognition bis hin zu leichter kognitiver Beeinträchtigung und Demenz reichen.

Die Pathogenese der Parkinson-Krankheit ist nicht vollständig geklärt, mehrere Studien haben jedoch gezeigt, dass Entzündung, oxidativer Stress und neuronale Apoptose eine wichtige Rolle bei ihrem Fortschreiten spielen. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Parkinson mit der Verringerung des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) zusammenhängt. Es wurde festgestellt, dass dieser verminderte zerebrale Blutfluss mit dem Auftreten von kognitiven Beeinträchtigungen und Demenz verbunden ist.

Neuroinflammation bei Parkinson wurde durch mehrere Studien an Menschen und Tieren nachgewiesen. Dies kann auf die Folgen des anhaltenden neuronalen Zelltods bei Parkinson, der Aggregation von fehlgefaltetem α-Synuclein, Mikrogliose und Astrogliose, peripherer Entzündung und PD-Risiko-assoziierter Gene zurückzuführen sein. Jeder dieser Faktoren führt zur Aktivierung von Mikroglia, ZNS-residenten Makrophagen, die für die normale ZNS-Funktion wichtig sind, und zur Produktion von entzündungsfördernden Mediatoren wie Zytokinen (IL1, IL6 und TNFα), Chemokinen und reaktiven Sauerstoffspezies, was zu einer Verschlimmerung führt Degeneration von DA-Neuronen.

Darüber hinaus wurde die Parkinson-Krankheit mit verringerten Spiegeln des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) in Verbindung gebracht. Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor gehört zu einer Familie von Proteinen, die als Neurotrophin-Familie von Wachstumsfaktoren bezeichnet werden. Sie unterstützen die Differenzierung, Reifung und das Überleben von Neuronen im Nervensystem und zeigen unter ungünstigen Bedingungen wie glutamaterger Stimulation, zerebraler Ischämie und Hypoglykämie eine neuroprotektive Wirkung und Neurotoxizität. Studien haben die verringerte Expression von BDNF durch verringerte BDNF-Spiegel in der Substantia nigra pars compacta in postmortalen Hirngeweben und verringerte BDNF-Serumspiegel bei Parkinson-Patienten untersucht. Diese verringerten BDNF-Spiegel wurden auf Entzündungen und Neurodegeneration zurückgeführt.

Es wurde nachgewiesen, dass oxidativer Stress zusammen mit Entzündungen eine entscheidende Rolle bei der dopaminergen neuronalen Degeneration spielt. Zu den Quellen und Mechanismen für die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) gehören der Dopaminstoffwechsel, mitochondriale Dysfunktion, Eisen, Neuroinflammation, Kalzium und Alterung. Darüber hinaus werden zelluläre homöostatische Prozesse, darunter das Ubiquitin-Proteasom-System, der Hauptweg, über den Zellen beschädigte und unerwünschte Proteine ​​abbauen und entfernen, sowie die Mitophagie durch oxidativen Stress beeinflusst. Zusammen tragen diese verschiedenen Mechanismen zur Neurodegeneration bei Parkinson bei, wobei primäre Beeinträchtigungen zu oxidativem Stress führen, der wichtige zelluläre Proteine ​​schädigt und die Lipidmembranen zerstört, was zu einer stärkeren ROS-Produktion führt. Die Rolle von oxidativem Stress wird durch postmortale Gehirnanalysen gestützt, die erhöhte Werte von 4-Hydroxyl-2-Nonenal (HNE), einem Nebenprodukt der Lipidperoxidation, und DNA- und RNA-Oxidationsprodukten 8-Hydroxy-Desoxyguanosin und 8-Hydroxy-Nonenal (HNE) zeigen. Guanosin. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass oxidativer Stress an dem Weg beteiligt ist, der zum apoptotischen Zelltod führt, was durch Forschungsstudien mit PD-Modellen bei Menschen und Tieren untersucht wurde.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Neuroinflammation und oxidativer Stress zur Entwicklung einer kognitiven Beeinträchtigung bei Parkinson-Patienten beitragen.

Die konventionelle Behandlung der Parkinson-Krankheit umfasst seit vielen Jahren eine dopaminerge Behandlung wie Levodopa/Carbidopa oder Dopaminagonisten, Anticholinergika, MAOI, Catechol-o-Methyltransferase (COMT)-Hemmer und Amantadin. Obwohl sich diese Optionen als wirksam erwiesen haben, konnten sie lediglich die Krankheitssymptome verbessern, den Krankheitsverlauf jedoch nicht verändern. Daher haben sich Forscher auf die Entwicklung krankheitsmodifizierender Wirkstoffe konzentriert, um das Fortschreiten zu stoppen oder zu verlangsamen und als neuroprotektive Wirkstoffe zu wirken. Da Entzündungen und oxidativer Stress eine wichtige Rolle im pathophysiologischen Verlauf der Parkinson-Krankheit spielen, haben neuere Studien die Linderung der Krankheitspathologie durch entzündungshemmende und antioxidative Wirkstoffe untersucht. Studien an Menschen und Tieren haben ergeben, dass die entzündungshemmenden Wirkstoffe dopaminerge Neuronen schützen und die mit der Krankheit verbundenen Symptome lindern. Mehrere Antioxidantien wie Curcumin und Vitamin E wurden bei PD-Patienten untersucht. Es wurde gezeigt, dass diese Wirkstoffe die Dopaminoxidation reduzieren, das Fortschreiten der Krankheit verzögern und das motorische Defizit verringern. Daher sollten weitere Behandlungsmöglichkeiten untersucht werden, um die pathophysiologischen Veränderungen zu stoppen.

Cilostazol (CSZ), ein 2-Oxo-Chinolin-Derivat, ist ein selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase-3, der den intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht und die Proteinkinase A aktiviert. Cilostazol ist ein lipophiler Wirkstoff, der die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann und Thrombozytenaggregationshemmer hemmt. antimitogene und gefäßerweiternde Eigenschaften und ist von der FDA für die Behandlung ischämischer Symptome peripherer Gefäßerkrankungen, einschließlich Claudicatio intermittens, und zur Vorbeugung von Hirn- und Myokardinfarkten zugelassen. Darüber hinaus verbessert Cilostazol die Gehirndurchblutung und die Gehirnfunktion im chronischen Stadium des Hirninfarkts. In jüngster Zeit weist es bemerkenswerte antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Eigenschaften auf.

Cilostazol hat eine starke entzündungshemmende Wirkung gezeigt, indem es die durch Toll-like-Rezeptor (TLR)-Signale vermittelte NF-κB-Aktivierung und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-6, Prostaglandin E2, Interleukin-1 (IL-1) und Tumor hemmt Nekrosefaktor (TNF-α) und Monozyten-Chemolockstoff-Protein-1 (MCP-1). Es kann seine antioxidative Wirkung auch entfalten, indem es den GSH-Abbau umkehrt, Hippocampus-Biomarker für oxidativen Stress wie Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase normalisiert und die MDA-Spiegel senkt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Cilostazol eine neurotrophe Wirkung hat, indem es die Expression neurotropher Faktoren verbessert und dadurch den BDNF-Spiegel erhöht.

Cilostazol wurde aufgrund seiner neuroprotektiven Wirkung in experimentellen Studien bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit, der Huntington-Krankheit und der Alzheimer-Krankheit (AD) eingesetzt. Diese neuroprotektive Wirkung wurde durch die Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion in Tiermodellen mit fokaler zerebraler Ischämie, die auf seine antiapoptotischen Eigenschaften zurückzuführen ist, und durch die Verhinderung der durch Hypoperfusion verursachten kognitiven Beeinträchtigung in Tiermodellen mit vaskulärer Demenz nachgewiesen. Darüber hinaus hat es positive Auswirkungen auf kognitive und regionale Defizite des zerebralen Blutflusses (rCBF) bei älteren Patienten und ist mit einem verringerten Risiko für Demenz und einer Verlangsamung der Geschwindigkeit des kognitiven Rückgangs auf dem MMSE bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung verbunden Demenzpatienten und Alzheimer-Patienten. Aus den zuvor genannten Daten kann Cilostazol als potenzieller Kandidat für Parkinson-Patienten fungieren.

Cilostazol wurde in zwei Tierstudien untersucht und es wurde festgestellt, dass Cilostazol eine entzündungshemmende, antioxidative und antiapoptotische Wirkung bei Parkinson besitzt, indem es NF-κB und seine nachgeschalteten Effektoren, einschließlich TNF-α und IL-1β, dämpft. Die Umkehrung der Aktivierung der Glykogen-Synthase-Kinase-3 β (GSK-3β), einem zentralen Effektor bei der neuronalen Apoptose, trägt zur Erhaltung der Integrität dopaminerger Neuronen bei, klärt die erhöhte motorische Aktivität und aktiviert den Kernfaktor Erythroid-bezogener Faktor 2/Hämoxygenase 1 (Nrf2/HO). -1), unterdrückt die High-Mobility-Group-Box-1-Protein/Toll-like-Rezeptor-4-Achse (HMGB1/TLR4) und reguliert Phosphoinositid-3-Kinasen/Proteinkinase B (PI3K/Akt) neben der Hemmung von Rapamycin (mTOR) bei Säugetieren.

Cilostazol weist neben seiner starken entzündungshemmenden und antioxidativen Wirkung ein gutes Sicherheitsprofil auf, was es zu einem Kandidaten für viele experimentelle und klinische Studien macht. Zu den häufigeren Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen (27–34 %) und Magen-Darm-Symptome (12–19 %). Es hat andere Nebenwirkungen wie Ekchymosen, Anämie, Ödeme, Schwindel, Herzklopfen, Rhinitis, Pharyngitis, Brustschmerzen, Allergien, Myalgie und Schlafstörungen, die jedoch seltener sind (<2 %).