3 중 음성 유방암 환자를위한 안트라 사이클린이없는 신 보조 화학 면역 요법 (NeoCARD)

심장 공동 병리가있는 환자 간의 임상 시험 참여는 제한적이며,이 인구 통계에서 TRIPLE 유방암 (TNBC)과 같은 공격적인 암을 관리하는 종양 전문의에게 어려움을 겪습니다. MUSC와 그 농촌 지역에서는 상당한 환자 인구가 그러한 복잡성, 특히 안트라 사이클린-유도 심장 독성에 걸린 아프리카 계 미국인 (AA)에 직면 해 있습니다. 따라서, 심근 병증 환자를 대상으로하는 전담 연구를 제안하거나 비-안트라 사이클린 요법을 사용하여 심장 독성 위험이 높은 환자를 제안하는 것이 필수적입니다.

면역 요법과 함께 Taxol 및 카보 플라틴 사용에 대한 이론적 근거 :

TNBC 환자의 약 60%가 "Brcaness"표현형을 나타내는 것으로 추정되며, 이는 BRCA 돌연변이와 종양의 임상 적 특성을 반영합니다. 결과적으로, 백금 기반 요법과 같은 DNA 손상 제제의 사용은 이들 환자들에게 생존 가능한 치료 옵션으로서 두드러졌다. 여러 연구에 따르면 신 보조 화학 요법 요법에 카보 플라틴을 첨가하면 TNBC 환자의 병리학 적 완전한 반응률이 향상됩니다. 일부 시험에서도 병이없는 생존의 개선을 보여 주었지만, 다른 시험에서는이 혜택을 관찰하지 못했습니다. 특히, 인도의 최근 연구는 카보 플라틴이 치료에 포함 된 50 세 미만의 TNBC 환자에서 전체 생존 이점을 강조했다.

탁산은 병리학 적 완전 반응 (PCR) 속도를 개선하는 데 잘 확립되어 있으며, 이는 TNBC에서 더 나은 장기 결과와 밀접한 상관 관계가 있습니다. 새로운 증거는 탁산이 항 종양 면역 반응을 향상시켜 TNBC에서 면역 체크 포인트 억제제에 대한 우수한 파트너가 될 수 있음을 시사합니다.

연구에 따르면 탁산은 CD8- 양성 T 세포의 증식을 증가시키고 종양 침투 림프구 (TIL)의 모집을 향상시킨다. 또한, 파클리탁셀은 수지상 세포 활성에 직접적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그것은 종양 세포의 표면에서 양이온-독립적 인 만노스 -6- 포스페이트 수용체의 상향 조절을 촉진시켜 종양 세포의 과란자 B- 매개 세포 독성 사멸의 효능을 향상시킨다.

이 이중 메커니즘-지향적 종양 세포 독성 및 면역 조절-하이리 조명은 특히 면역 요법을 포함하는 요법에서 TNBC에 대한 병용 요법에서 탁산의 다양성과 중요성을한다.

백금은 또한 면역계를 조절하고 면역 원성 매개 세포 사멸을 유발하는 것으로 나타 났으며, 이는 암 세포에서 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 발현을 증가시켜 T- 세포 활성화를 촉진 할 수있다. 백금이 자체적으로 면역 반응을 유발할 수 있지만, 파클리탁셀과 같은 탁산과의 조합은 T 조절 세포를 감소시키고 T- 헬퍼 세포 및 자연 살해 세포의 비율을 증가시킴으로써 입증 된 바와 같이이 반응을 증강시키는 것으로 나타났다. 시스플라틴과 파클리탁셀과 면역 요법을 결합하는 마우스 연구에서, 화학 요법은 종양 내 T 조절 세포를 감소시키고 사이토 카인-유도 된 살해 세포의 모집을 증가시킴으로써 면역-매개 암 세포 사멸을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

TAXOTERE에 대한 주간 Taxol에 대한 근거 :

ECOG 1199 시험에서, 2 개의 탁산, 파클리탁셀 및 도세탁셀은 아드리아 마이신 세포산과 함께 매주 또는 3 주마다 2 개의 요법에서 비교되었다. 전체 생존은 3 주 파클리탁셀 (또는 1.32, p = 0.01)마다 매주 파클리탁셀을 선호 하였다. 12.1 년이 지난 후, 주간 파클리탁셀과 3 주마다 2 주간의 도세탁셀은 3 주 파클리탁셀과 비교하여 개선 된 질병 생존 (DFS) 및 약간 더 나은 전체 생존 (OS)과 연결되어있었습니다. 1025 명의 TNBC 환자 중 주간 파클리탁셀이 가장 효과적인 탁산으로 등장했습니다. 주간 파클리탁셀을 갖는 10 년 무 진행 생존 (PFS)은 3 주간의 도세탁셀마다 62%에서 69%로 증가한 반면 (P = 0.032), 10 년 OS는 69%에서 75%로 상승했습니다 (p = 0.094).

화학 요법 관련 독성의 관점에서, 3 주간의 다세탁셀은 각각 주간 파클리탁셀 50% 대 4%보다 높은 수준의 4 등급 독성과 관련이 있으며 대부분의 부작용은 4 등급 호중구 감소증 (46% vs 2%)과 관련이있다. 반대로, 파클리탁셀 그룹은 더 높은 수준의 등급 3 또는 4 신경 병증이 약 8% 대 4%를 가졌다. 도세탁셀에 고유 한 환자는 또한 유체 보유 증후군을 경험할 수 있으며 종종 코르티코 스테로이드와의 예방이 필요합니다. 이것은 말초 부종, 흉막 삼출, 복수 또는 일반적인 체중 증가로 나타날 수 있습니다. 이 상태는 용량 의존적이며 전형적으로 더 높은 누적 용량의 도세탁셀을받는 환자에서 더 뚜렷하다.

12 주 요법의 이론적 근거 :

카보 플라 틴을 갖는 주간 탁산을 특징으로하는 요법의 효과는 WSG- 아트 TN 연구 및 Loi 등의 2 상 연구와 같은 연구에서 강조되며, 이는 기본 건강 상태가있는 환자들 사이에서 더 나은 내성을 보여줍니다. 12 주 플래티넘/탁산/펨브 롤리 주맙 프로토콜은 연장 화학 요법이 필요하지 않고 화학 민족에 민감한 환자에서 병리학 적 완전한 반응 (PCR)을 달성 할 수 있습니다. 그러나 반응률이 낮은 개인은 연장 된 요법이 필요할 수 있습니다. 방사선 학적 방법을 통한 응답자의 조기 식별은 탈강 전략을 가능하게하여 삶의 질에 크게 영향을 미치는 신경 병증과 같은 장기 독성을 줄일 수 있습니다.

응답 적응 연구 설계에 대한 이론적 근거 :

MRI는 TNBC 환자에서 PCR을 평가하기위한 가장 정확한 이미징 양식으로 두드러지며, 정확도는 86%를 초과합니다. 따라서 MRI는 미국 방사선과 대학 (ACR)과 SBI (Society of Breast Imaging)의 대응을 평가하기위한 최적의 도구로 승인됩니다.

MRI에 의해 평가 된 바와 같이, 신 보조 요법에 대한 종양 반응은 재발이없는 생존 및 전체 생존과 같은 장기 결과와 관련이있다. 따라서 적응 형 MRI 반응 요법은 수술 후 관리 및 장기 후속 전략을 안내하기위한 귀중한 예후 정보를 제공합니다.

전반적으로, 유방암에서 MRI 반응 적응성 신 보조제 요법은 종양 크기 및 형태의 변화의 조기 검출을 제공하여 치료 반응의 신속한 평가를 촉진한다. 또한, 종양 향상 패턴의 변경을 포함한 MRI 발견은 치료에 대한 병리학 적 반응을 예측하여 완전한 반응을 달성하는 것에 대한 결정을 알 수있다. 이 MRI 결과는 또한 맞춤형 치료 계획을 안내하여 유방 보존 수술 대 유방 절제술에 대한 추가 요법의 필요성과 적합성을 결정합니다.

연구 인구에 대한 이론적 근거 :

MUSC 및 NCORP-MU (National Cancer Institute Community Oncology Research Progrent)에서 NCORP-MU (NORP-MU) 사이트를위한 MUSC는 여러 심장 위험 인자를 가진 AA 환자의 상당한 비율로 안트라 사이클린 기반 치료를받을 수 없어 표적 연구가 필요한 의료 간격을 보여줍니다. 심장 동반 질환이있는 환자는 종종 3 상 임상 시험에서 제외 되어이 집단에 대한 증거 기반 치료 옵션에 상당한 차이가 발생합니다. 결과적으로, 현재의 관행에서, 제공자는 종종 근본적인 심근 병증 환자에 대한 비 콘트라 사이클린 기반 요법에 의존한다. 그러나, 이들 요법의 선택은 표준화 된 접근법이 없어서 매우 가변적이며 기관 전체의 일관되지 않은 관행을 초래한다. 더욱이, 이들 요법의 효능, 반응 속도 및 내약성은 공식 임상 시험에서 체계적으로 연구되지 않았기 때문에 크게 검증되지 않은 채 남아있다. 이러한 높은 수준의 증거의 부족은이 취약한 그룹에 대한 균일하고 효과적인 치료 전략을 확립하기위한 전용 연구의 시급한 필요성을 강조합니다. 임상 계산기는 위험 계층화에 대한 귀중한 지침을 제공하는 안트라 사이클린에 노출 된 환자의 울혈 성 심부전의 위험을 평가하기 위해 개발되었습니다. Ezaz et al.에 의해 개발 된 이러한 도구 중 하나는 임상 적 요인을 활용하여 치료를받는 암 환자의 CHF 위험을 예측합니다. 이 위험 예측 모델에 따르면, 중간 위험 및 높은 위험으로 분류 된 환자는 안트라 사이클린 또는 트라 스투 주맙으로 치료할 때 각각 3 년 CHF 비율이 26% 및 39.5%입니다. 이러한 결과는 취약한 인구를위한 치료 전략을 최적화 할 때 개별화 된 위험 평가의 중요성을 강조합니다. 이 계산기의 효과는 Milks et al. 트라 스투 주맙의 유무에 관계없이 안트라 사이클린으로 치료를받는 환자의 별도 코호트에서.

따라서, 연구자들은 심근 병증이나 심장 독성 위험이 높아진 T1C, N0, 2 단계 및 3A/B TNBC를 가진 개인에 중점을 둔 실용적인 2 단계 단일 암 연구를 제안합니다. 이 참가자들은 카보 플라틴, 주간 파클리탁셀 및 펨브 롤리 주맙 (CPP)을 포함하는 12-18 주 지속되는 반응 적응 적 NAC 요법을 겪게됩니다.

낮은 ER 환자 포함에 대한 이론적 근거 :

미국 임상 종양학 협회와 미국 병리학 자 대학 (ASCO/CAP)은 ER 양성 유방암을 IHC에 의한 염색 된 종양 핵의 ER ≥ 1%로 정의했습니다. 1-10% 사이의 ER 발현은 ER-LOW로 분류됩니다. 위의 명칭에도 불구하고, ER- 로우 인 유방 종양은 삼중 음성 종양처럼 행동합니다. Dana Farber Brigham Cancer Center의 연구에 따르면 ER 낮은 환자를 살펴보고 평가할 때 PAM 50 및 Oncotype DX 유방 재발 점수 (RS)와 상관 관계가있었습니다. ER-LOW 및 HER2- 음성 종양 중에서, 82.6%는 조직학에서 기초와 유사했고, 67%는 Rs ≥ 26을 가졌다; 이에 따르면 ER- 줄 종양이 생물학에서 삼중 음성 종양과 유사하다는 개념을지지한다. Sharma et al. HER2 음성 유방암 및 ER/PR ≤ 10%를 가진 I-3 환자를 대표 한 516 명의 환자를 평가하고, TNBC를 가진 TNBC 환자는 ER/PR <1%로 정의되었습니다. 두 그룹 사이의 RFS 및 OS는 크게 다르지 않았다 : 3 년 RFS 82.5% 대 82.4% 및 3 년 -OS 88% 대 83.4%.

9000 명 이상의 환자를 포함한 MD 앤더슨 암 센터 (MD Anderson Cancer Center)의 후 향적 연구와 5.1 세의 중앙 추적 관찰로 ER 1-9%가있는 환자는 생존 결과가 ER 낮은 종양과 ER 음성 종양 사이에서 유의하게 다르지 않을 때 ER ≥ 10%를 가진 환자보다 생존율이 더 나빴다고보고했다.

그럼에도 불구하고, ER-Low 질병 환자는 삼중 음성 유방암 연구에서 제외되는 경향이 있습니다. 가까운 생물학 및 임상 결과로 인해 연구자들은 ER 저 질병 환자를 트리플 음성 유방 연구에 포함시키기로 결정했습니다.