Neoadjuvantní chemoimunoterapie bez anthracyklinu pro pacienty s trojitým negativním rakovinou prsu (NeoCARD)

Účast klinických studií u pacientů se srdečními morbiditami je omezená a vytváří výzvy pro onkology, kteří řídí agresivní rakoviny, jako je trojitý negativní rakovina prsu (TNBC) v této demografické skupině. Na MUSC a jeho venkovských místech čelí významná populace pacientů takovým složitostem, zejména africkým Američanům (AA), kteří jsou náchylní k kardiotoxicitě vyvolané antracyklinem. Proto je nezbytné navrhnout specializovanou studii zaměřenou na pacienty s kardiomyopatií nebo s vysokým rizikem kardiotoxicity, která využívá neantstracyklinový režim.

Odůvodnění pro použití taxolu a karboplatiny s imunoterapií:

Odhaduje se, že přibližně 60% pacientů s TNBC vykazuje fenotyp „BRCaness“, který odráží klinické charakteristiky nádorů s mutacemi BRCA. V důsledku toho použití látek poškozujících DNA, jako jsou terapie na bázi platiny, získalo pro tyto pacienty životaschopnost jako životaschopná léčba. Několik studií prokázalo, že přidání karboplatiny do neoadjuvantní chemoterapeutického režimu zlepšuje míru patologické úplné odezvy u pacientů s TNBC. Zatímco některé studie také prokázaly zlepšení přežití bez onemocnění, jiné tento přínos nepozorovali. Zejména nedávná studie z Indie zdůraznila celkovou výhodu přežití, konkrétně u pacientů s TNBC mladšími 50 let, kdy byl do jejich léčby zahrnut karboplatina.

Taxany jsou dobře zavedeny při zlepšování patologické úplné reakce (PCR), které silně korelují s lepšími dlouhodobými výsledky v TNBC. Vznikající důkazy naznačují, že taxany mohou také zvýšit protinádorové imunitní odpovědi, což z nich činí vynikajícím partnerem pro inhibitory imunitního kontrolního bodu v TNBC.

Studie prokázaly, že taxany zvyšují proliferaci T buněk pozitivních na CD8 a zvyšují nábor lymfocytů infiltrujících nádor (TIL), které přispívají ke zlepšeným apoptotickým reakcím nádorových buněk. Kromě toho bylo prokázáno, že paclitaxel přímo ovlivňuje aktivitu dendritických buněk. Podporuje upregulaci receptorů Mannose-6-fosfátu nezávislých na kationty na povrchu nádorových buněk, čímž zvyšuje účinnost granzymu B cytotoxického zabíjení nádorových buněk.

Tato duální mechanismická směrová cytotoxicita nádoru a imunitní modulace se zaměřuje na všestrannost a význam taxanů v kombinovaných terapiích pro TNBC, zejména v režimech zahrnujících imunoterapii.

Bylo také prokázáno, že platiny modulují imunitní systém a způsobují imunogenní zprostředkovanou buněčnou smrt, přičemž mohou zvýšit expresi hlavní histokompatibilní komplex (MHC) třídy I na rakovinných buňkách, čímž podporují aktivaci T-buněk. Ačkoli platiny samy o sobě mohly vyvolat imunitní odpověď, bylo prokázáno, že kombinace s taxany, jako je paclitaxel, tuto odpověď zvyšuje snížením regulačních buněk T a zvýšením proporce buněk T-Helper a přirozených zabijáků. Ve studii myší zaměřené na kombinaci cisplatiny s paclitaxelem a imunoterapií bylo zjištěno, že chemoterapie zvýšila imunitně zprostředkovanou smrt rakovinných buněk snížením intratumorálních T regulačních buněk a zvýšením náboru zabijáckých buněk vyvolaných cytokinem.

Odůvodnění týdenního taxolu oproti Taxotere:

Ve studii ECOG 1199 byly dva taxany, paclitaxel a docetaxel porovnány ve dvou režimech, týdně nebo každé 3 týdny, spolu s cytoxanem Adriamycin. Celkové přežití upřednostňovalo týdenní paclitaxel za každý 3týdenní paklitaxel (nebo 1,32, p = 0,01). Po 12,1 letech zůstaly jak týdenní paclitaxel, tak každý 3týdenní docetaxel spojeny se zlepšeným přežitím bez onemocnění (DFS) a o něco lepšího celkového přežití (OS) ve srovnání s každým 3týdenním paklitaxelem. U 1025 pacientů s TNBC se týdenní paclitaxel objevil jako nejúčinnější taxan. Desetileté přežití bez progrese (PFS) s týdenním paclitaxelem se zvýšilo na 69% z 62% s každým 3týdenním docetaxelem (p = 0,032), zatímco desetiletý OS vzrostl ze 69% (P = 0,094).

Pokud jde o toxicitu související s chemoterapií, byl každý 3týdenní docetaxel spojen s vyššími hladinami toxicity stupně 4 než týdení paclitaxel 50% oproti 4% a většina vedlejších účinků souvisí s neutropenií stupně 4 (46% vs. 2%), febrilní neutropenií (16% vs 1%), třídy 3-4 a mysalgitie a mytalgií. Naopak, skupina paclitaxel měla vyšší úroveň neuropatie stupně 3 nebo 4 přibližně 8% oproti 4%. Jedinečný pro docetaxel, pacienti mohou také zažít syndrom retence tekutin často vyžadující profylaxi s kortikosteroidy. To se může projevit jako periferní edém, pleurální výpotky, ascity nebo zobecněný přírůstek hmotnosti. Stav je závislý na dávce a obvykle výraznější u pacientů, kteří dostávají vyšší kumulativní dávky docetaxelu.

Odůvodnění pro 12týdenní režim:

Účinnost režimů představujících týdenní taxany s karboplatinou je zdůrazněna ve studiích, jako je studie WSG-ADAPT TN a studie fáze 2 podle Loi et al, které vykazují lepší toleranci u pacientů se základními zdravotními stavy. 12týdenní protokol platiny/taxanu/pembrolizumabu může dosáhnout patologické úplné odpovědi (PCR) u chemocitlivých pacientů bez nutnosti prodloužené chemoterapie. Jednotlivci se špatnou mírou odezvy však mohou vyžadovat prodlouženou terapii. Včasná identifikace respondentů prostřednictvím radiografických metod by mohla umožnit de-eskalační strategie, což by potenciálně snížilo dlouhodobé toxicity, jako je neuropatie, která významně ovlivňuje kvalitu života.

Odůvodnění pro reakci adaptivní návrh studie:

MRI vyniká jako nejpřesnější zobrazovací modalita pro hodnocení PCR u pacientů s TNBC, přičemž uváděná míra přesnosti přesahuje 86%. Proto je MRI schválena jako optimální nástroj pro hodnocení reakce American College of Radiology (ACR) a Společnosti zobrazování prsu (SBI)

Jak bylo hodnoceno MRI, nádorová reakce na neoadjuvantní terapii byla spojena s dlouhodobými výsledky, jako je přežití bez recidivy a celkové přežití. Adaptivní terapie odezvy MRI proto poskytuje cenné prognostické informace, které řídí postprchgické řízení a dlouhodobé následné strategie.

Celkově, adaptivní neoadjuvantní terapie MRI u rakoviny prsu poskytuje včasnou detekci změn velikosti a morfologie nádoru, což usnadňuje rychlé posouzení léčebné reakce. Zjištění MRI, včetně změn ve vzorcích zvyšování nádoru, mohou předpovídat patologickou odpověď na terapii a informovat rozhodnutí o dosažení úplné reakce. Tyto výsledky MRI také řídí plánování léčby na míru a určují nutnost další terapie a vhodnosti pro chirurgii zachovávající prsou versus mastektomii.

Odůvodnění populace studie:

V programu MUSC a Národním komunitním výzkumným programem Oncology Cancer Cancer Institute pro lokality pro menšiny (NCORP-MU) nemohou podstatná část pacientů s AA s více srdečními rizikovými faktory dostávat léčbu na bázi antracyklinu a odhalit mezeru v oblasti zdravotní péče vyžadující cílený výzkum. Pacienti se srdečními komorbiditami jsou často vyloučeni z klinických studií fáze 3, což má za následek významnou mezeru v možnostech léčby založené na důkazech pro tuto populaci. V důsledku toho se v současné praxi poskytovatelé často spoléhají na režimy založené na antstracyklinu u pacientů s základní kardiomyopatií. Výběr těchto režimů je však velmi variabilní, bez standardizovaného přístupu, což vede k nekonzistentním praktikám napříč institucemi. Kromě toho účinnost, míra odezvy a snášenlivost těchto režimů zůstávají do značné míry neověřené, protože nebyly systematicky studovány ve formálních klinických studiích. Tento nedostatek důkazů na vysoké úrovni zdůrazňuje naléhavou potřebu vyhrazeného výzkumu k vytvoření jednotných a účinných strategií léčby pro tuto zranitelnou skupinu. Byly vyvinuty klinické kalkulačky pro posouzení rizika městnavého srdečního selhání u těchto pacientů vystavených antracyklinům poskytujícím cenné pokyny pro stratifikaci rizika. Jeden takový nástroj, vyvinutý Ezazem et al., Využívá klinické faktory k predikci rizika CHF u pacientů s rakovinou podstupující léčbu. Podle tohoto modelu predikce rizika mají pacienti klasifikovaní jako středně riziko a vysoké riziko 3-leté míry CHF 26% a 39,5%, pokud jsou léčeni antracykliny nebo trastuzumabem. Tato zjištění zdůrazňují důležitost individualizovaného hodnocení rizik při optimalizaci strategií léčby zranitelných populací. Účinnost této kalkulačky dále potvrdila Milks et al. U samostatné kohorty pacientů podstupujících léčbu anthracykliny, s nebo bez trastuzumabu.

Vyšetřovatelé proto navrhují pragmatickou studii s jedním ramenem fáze 2 se zaměřením na jednotlivce s T1C, N0, 2 a 3A/B TNBC buď postiženou kardiomyopatií nebo se zvýšeným rizikem kardiotoxicity. Tito účastníci budou podstoupit režim NAC adaptivního odezvy trvající 12-18 týdnů, zahrnujícího karboplatina, týdenní paclitaxel a pembrolizumab (CPP).

Odůvodnění pro zahrnutí pacientů s nízkou ER:

Americká společnost klinické onkologie a vysoká škola amerických patologů (ASCO/CAP) definovala ER-pozitivní rakovinu prsu jako ER ≥ 1% obarvených nádorových jader IHC. Exprese ER mezi 1-10% je klasifikována jako ER-Low. Navzdory výše uvedenému označení se nádory prsu, které jsou-nízká, chovají spíše jako trojité negativní nádory. Studie v Cancer Cancer Center Dana Farber Brigham se zabývala pacienty s nízkým ER a při hodnocení ji korelovala s PAM 50 a skóre recidivy prsu DX (R). Mezi nádory ER-Low a HER2-negativní bylo 82,6% v histologii bazální a 67% mělo Rs ≥ 26; čímž podporuje představu, že nádory s nízkým obsahem ER jsou podobné trojitým negativním nádorům v biologii. Sharma et al. Hodnotili 516 pacientů, kteří reprezentovali pacienty ve stadiu I-3 s negativním karcinomem prsu HER2 a ER/PR <10%, a pacienty s TNBC s TNBC definovanými jako ER/PR <1%. RFS a OS mezi oběma skupinami se významně nelišily: 3leté RF 82,5% oproti 82,4% a 3leté OS 88% oproti 83,4%.

Retrospektivní studie v MD Anderson Cancer Center, která zahrnovala více než 9 000 pacientů, a se středním sledováním 5,1 let, uvedla, že pacienti s ER 1-9% měli horší míru přežití než u pacientů s ER ≥ 10%, pokud se výsledky přežití významně nelišily mezi nízkými a negativními nádory ER.

Navzdory tomu všemu mají pacienti s onemocněním s nízkou ER vyloučeni z trojitých negativních studií rakoviny prsu. Vzhledem k jejich blízké biologii a klinickým výsledkům se vyšetřovatelé rozhodli zahrnout pacienty s ER s nízkým onemocněním do trojité negativní studie prsu.