CDK4/6 억제제에 대한 약물 유전체 성 및 순환 바이오 마커

이 연구의 목표는 키나제 억제제로 알려진 항암제의 부작용을 줄이면서 치료 적 이점을 보존하는 것입니다.

암이 처리되는 방식에는 큰 발전이있었습니다. 키나제 억제제로 알려진 약물의 종류는 폐, 신장, 위장암 및 유방암을 포함한 암 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다. 그러나 키나제 억제제 약물은 예측할 수없는 부작용으로 잘 알려져 있습니다.

신체는 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4)로 알려진 효소를 사용하여 키나제 억제제와 같은 약물을 분해 (대사)합니다. CYP3A4는 인간에서 가장 중요한 약물 대사 효소입니다. 왜냐하면 그것이 처방 된 모든 처방약의 거의 절반과 현재 처방 된 키나제 억제제의 신진 대사에 관여하기 때문입니다. 환자들 사이에서 CYP3A4가 약물을 얼마나 효율적으로 대사하는지에는 거의 400 배의 차이가있을 수 있습니다. 놀랍게도, CYP3A4에서 유전 적 차이의 역할과 Pregnane X 수용체 (PXR)로 알려진 유전자에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. PXR은 신체의 약물 센서 역할을하며 CYP3A4의 양을 조절하는 데 도움이됩니다. 현재, 유전자 (게놈) 또는 혈액 (내인성)의 순환 (내인성)에 관계 없이이 중요한 항암제에 대한 부작용 또는 차선 반응과 관련하여 종양 전문의를 치료할 수있는 예측 바이오 마커는 없다.

목표는 CYP3A4 및 PXR의 유전자 변화에 대한 DNA 시퀀싱을 수행하여 일반뿐만 아니라 드문 유전자 변이체의 효소 활성의 차이를 평가하는 것입니다. 콜레스테롤뿐만 아니라 약물 타목시펜의 분해 생성물에 기초한 혈액 샘플에서의 환자의 CYP3A4 활성은 결정될 것이며, 후자는 CYP3A4 효소에 의해 영향을받는 것으로 알려진 4β- 하이드 록시 콜레스테롤이라고 불릴 것이다. 콜레스테롤은 신체에서 자연적으로 만들어지기 때문에 혈액 콜레스테롤을 4β- 하이드 록시 콜레스테롤과 비교하는 것은 누구나 측정 할 수있는 CYP3A4 대사 활성의 바이오 마커가 될 것입니다. 또한, 인간 혈액으로부터 순환 CYP3A4 메신저 RNA는 CYP3A4 유전자 발현의 또 다른 독립적 인 마커로서 측정 될 것이다. CYP3A4 및 PXR의 유전자 변이뿐만 아니라 CYP3A4 발현 및 기능의 이러한 바이오 마커를 포함하는 모델이 생성 될 것이며, 이는 키나제 억제제 요법으로부터의 이익 또는 독성 상실의 위험에 처할 수있는 환자를 더 잘 식별하는 데 도움이 될 것이다. 이 모델은 키나제 억제제로 화학 요법을받는 100 명의 유방암 환자, 즉 사이클린-의존적 키나제 CDK4 및 CDK6 억제제 (Abemaciclib, ribociclib 또는 palbociclib)에서 평가 될 것이며, 이러한 키나제 억제제는 유방암에 의해 넓게 처방되어 있기 때문에 CYP3A4에 의해 분해 된 것으로 알려져있다.