Farmakogenomické a cirkulující biomarkery pro inhibitory CDK4/6

Cílem této výzkumné studie je snížit nepříznivé účinky protirakovinných léků známých jako inhibitory kinázy a zároveň zachovat jejich terapeutické přínosy.

Došlo k velkým pokrokům ve způsobu, jakým se zachází s rakovinou. Třída léčiv známých jako inhibitory kinázy se ukázala jako vysoce účinná pro léčbu rakovin, včetně plic, ledvin, gastrointestinálního a prsu. Léky inhibitoru kinázy jsou však dobře známé tím, že mají nepředvídatelné vedlejší účinky.

Tělo se rozkládá (metabolizuje) léky, jako jsou inhibitory kinázy pomocí enzymu známého jako cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). CYP3A4 je nejdůležitější enzym metabolizující léčivo u lidí kvůli skutečnosti, že je zapojen do metabolismu téměř poloviny všech předepsaných léků a téměř všech aktuálně předepsaných inhibitorů kinázy. U pacientů může existovat téměř 400krát rozdíl v tom, jak účinně CYP3A4 metabolizuje léčiva. Je pozoruhodné, že o úloze genetických rozdílů v CYP3A4 a genu známém jako těhotenství X receptor (PXR) je známo jen velmi málo. PXR slouží jako senzor léků v těle a pomáhá regulovat, kolik CYP3A4 je vyrobeno. V současné době neexistují žádné prediktivní biomarkery, ať už v genech (genomických) nebo cirkulujícím v krvi (endogenní), které by mohly pomoci léčit onkology s ohledem na předpovídání nepříznivých účinků nebo suboptimální reakce na tuto důležitou třídu protinádorových léčiv.

Cílem je provést sekvenování DNA pro genetické změny v CYP3A4 a PXR k posouzení rozdílů v enzymatické aktivitě nejen běžných, ale také vzácných genetických variant. Bude stanovena aktivita CYP3A4 pacienta ve vzorcích krve založená na rozkládacích produktech tamoxifenu léčiva a cholesterolu, která se nazývá 4p-hydroxycholesterol, o oba, o nichž je známo, že je ovlivněn enzymem CYP3A4. Vzhledem k tomu, že cholesterol je přirozeně vyroben v těle, bude porovnání hladiny cholesterolu v krvi s 4p-hydroxycholesterolem biomarkerem metabolické aktivity CYP3A4, který lze měřit v každém. Dále bude cirkulující RNA Messenger CYP3A4 z lidské krve měřena jako další nezávislý marker exprese genu CYP3A4. Bude vytvořen model, který zahrnuje tyto biomarkery exprese a funkce CYP3A4, jakož i genetickou variaci v CYP3A4 a PXR, což pomůže při lepší identifikaci, které pacienti mohou být ohroženi ztrátou přínosu nebo toxicity z terapie inhibitorem kinázy. Tento model bude hodnocen u 100 pacientů s rakovinou prsu podstupujících chemoterapii s inhibitory kinázy, jmenovitě cyklin-dependentní kinázy CDK4 a CDK6 inhibitoru (abemaciclib, ribociclib nebo palbociclib), protože je známo, že je pro rakovinu prsu široce předepsán inhibitory kinázy) a je známo, že je přerušen inhibitory kinázy) a je známo, že je inhibitory kinázy, a je známo, že je inhibitory kinázy široce předepsáno inhibitory kinázy.