태아기 경미한 진통제 노출과 관련된 유아 및 취학 전 아동의 신경행동 발달 (NeuroToP - COPANA 후속 연구) (NeuroToP)

상세 설명 덴마크에서는 아세트아미노펜(예: 파라세타몰) 및 비스테로이드성 항염증제, NSAIDs(예: 이부프로펜 및 아세틸살리실산)와 같은 경미한 진통제가 일반의약품으로 판매되며, 임신부의 최대 56%가 임신 중 경미한 진통제를 사용합니다. 생체 내, 시험관 내 및 생체 외 연구에 따르면 파라세타몰은 호르몬 의존적 과정을 직접적으로 교란시켜 양성 모두에서 생식 발달 및 신경 발달 장애를 유발합니다. 설치류의 태아 노출은 실험적으로 남성 비뇨생식기계의 생식 장애, 즉 고환 기능 이상, 정자 이상 및 성적 행동 이상을 유발하는 것으로 나타났습니다. 실험에 따르면 여성 난소 발달 장애로 인해 난모세포 수가 감소하고 이어 조기 난소 기능 부전 및 생식력 감소가 발생합니다. 태아 파라세타몰 노출은 뇌의 신경전달 변화를 유발하여 인지 기능, 행동 및 운동 능력 변화로 나타나는 것으로 입증되었습니다. 연구에 따르면 파라세타몰의 효과는 특정 발달 과정과 관련된 노출 시기, 지속 시간 및 용량에 따라 달라집니다.

인구 기반 코호트 연구는 산전 내분비계 장애물질(EDCs) 노출과 언어 발달, 자폐 스펙트럼 장애 점수, 외현화 및 내재화 행동 점수 간의 연관성을 보고했습니다. 프탈레이트는 다양한 소비재에 사용되는 내분비계 장애물질의 한 예입니다. 인간 연구는 프탈레이트 노출과 인지 발달 간의 연관성을 시사합니다. 그러나 최근 도입된 프탈레이트 대체물의 부작용은 드물게 연구되었으며, 이는 본 연구의 초점이 될 것입니다.

동물 연구는 태아의 경미한 진통제 노출이 남성 및 여성 생식선 발달에 해로운 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 설치류에서 교미 후 13.5-21.5일(dpc)에 350 mg/kg의 단일 일일 용량으로 투여된 파라세타몰은 프로스타글란딘 합성 감소와 생식세포 유사분열에서 감수분열로의 전환 지연과 관련되어 여성 및 남성 생식선에서 태아 생식세포 세포사멸을 유발했습니다. 장기적 결과는 여성에서 가장 심각한 것으로 보이며, 출생 후 생식세포를 형성할 수 없게 됩니다. 두 연구에서 교미 후 7일부터 출산까지 및 13.5-21.5일(dpc)에 경미한 진통제를 투여받은 생쥐의 암컷 자손은 난소 무게가 감소하고 여포 수가 40-50% 감소한 상태로 태어났습니다. 성체기에 노출된 동물은 대조군에 비해 한 배당 출생한 새끼 수가 적었습니다.

임신 초기 및 중기(dpc 13-21)에 아세틸살리실산(150-250 mg/kg/일) 사용은 항안드로겐 효과를 나타내 설치류에서 항문생식기거리(AGD) 단축 및 테스토스테론 생성 감소를 유발하는 것으로 나타났습니다. 또한 설치류 연구에 따르면 남성과 여성 모두에서 부정적인 생식 효과가 다음 세대로 전달되어 유전체의 변경되고 유전된 프로그래밍, 즉 후생유전적 변화를 나타냅니다. 치료적 관련 농도의 진통제가 태아 생식세포 발달에 미치는 영향은 다양한 실험 동물 모델에서 확인되었습니다.

글루코코르티코이드 및 아졸류와 같은 다른 약물은 이전에 태아 생식세포 발달에 영향을 미칠 수 있는 것으로 제안되었으며, 따라서 최종 데이터 분석 시 가능한 영향을 조정하기 위해 본 연구에도 포함될 것입니다. 아닐린은 많은 산업 제품, 농약, 고무, 직물 및 담배 연기에 포함된 유기 화합물입니다. 일반 인구는 일상생활에서 불가피하게 아닐린에 노출되며, 생체 내에서 아닐린은 파라세타몰로 전환됩니다. 사실, 연구에 따르면 파라세타몰을 사전에 섭취하지 않은 일반 인구의 요 검체에서도 파라세타몰이 검출될 수 있으며, 파라세타몰과 유사하게 아닐린도 수컷 생쥐에서 유사한 항안드로겐 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다.

현재까지 진통제 노출이 신경행동 발달에 미치는 영향을 평가한 전향적 인간 연구는 없습니다. COPANA는 태아의 경미한 진통제 노출이 남성 및 여성 생식 기능에 미치는 영향을 주로 평가하기 위해 설계된 첫 번째 전향적 인간 연구입니다. 동일 가족을 본 연구에 참여하도록 초대함으로써 진통제 및 기타 잠재적 내분비계 장애물질(예: 살진균제 및 프탈레이트)의 중요한 산전 노출 패턴에 대한 독특한 정보가 이미 확보되었습니다. 또한 이전 연구에서 아동의 생식선 기능에 대한 필수 매개변수가 확립되었습니다. 이러한 매개변수는 신경행동 발달과의 연관성 분석에 직접 포함될 수 있습니다.

본 연구의 주요 목적은 태아기 진통제 노출이 남성 및 여성 유아 및 학령전기 아동의 신경발달 건강에 영향을 미치는지 평가하는 것입니다. 뇌 발달에 대한 기타 잠재적 내분비계 장애 화학물질(예: 살진균제 및 프탈레이트)의 산전 노출도 평가될 것입니다. 가족들은 언어 발달, ADHD 및 자폐 유사 행동, 성별 불일치 아동에서 더 흔하고 호르몬 매개 뇌 발달과 관련될 수 있는 성별 전형적 행동 장애를 평가하기 위해 설계 및 검증된 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다.

기저 메커니즘을 밝히기 위해 본 연구에는 부모, 남아 및 여아의 프로스타글란딘 작용에 영향을 미치는 특정 유전자/프로모터 영역에서 아동의 후생유전적 프로필 및 유전적 변이 분석이 포함됩니다.