Neurobehaviorale Entwicklung bei Kleinkindern und Vorschulkindern in Bezug auf pränatale Exposition gegenüber leichten Analgetika (NeuroToP - eine COPANA-Folgestudie) (NeuroToP)

Detaillierte Beschreibung In Dänemark werden milde Analgetika wie Paracetamol (z.B. Paracetamol) und nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR (z.B. Ibuprofen und Acetylsalicylsäure), rezeptfrei verkauft, und bis zu 56 % der schwangeren Frauen verwenden milde Analgetika während der Schwangerschaft. In-vivo-, In-vitro- und Ex-vivo-Studien haben gezeigt, dass Paracetamol hormonabhängige Prozesse direkt stört, was zu gestörter Fortpflanzungsentwicklung und Neuroentwicklung bei beiden Geschlechtern führt. Die fetale Exposition bei Nagetieren wurde experimentell gezeigt, um reproduktive Störungen des männlichen Urogenitaltrakts zu verursachen, einschließlich Anomalien der Hodenfunktion, Spermienanomalien und Sexualverhalten. Experimente haben eine Störung der weiblichen Ovarienentwicklung gezeigt, die zu einer reduzierten Anzahl von Oozyten und anschließendem frühem Ovarialversagen und verminderter Fruchtbarkeit führt. Die fetale Paracetamol-Exposition hat gezeigt, dass sie Veränderungen in der Neurotransmission im Gehirn induziert, die sich in veränderter kognitiver Funktion, Verhalten und Fortbewegung manifestieren. Die Studien haben gezeigt, dass die Wirkung von Paracetamol vom Zeitpunkt der Exposition in Bezug auf spezifische Entwicklungsprozesse, Dauer und Dosis abhängt.

Bevölkerungsbasierte Kohortenstudien haben Assoziationen der pränatalen Exposition gegenüber EDCs mit Sprachentwicklung, Autismus-Spektrum-Störungsscores sowie externalisierenden und internalisierenden Verhaltensscores berichtet. Phthalate sind ein Beispiel für einen endokrinen Disruptor, der in einer Vielzahl von Verbraucherprodukten verwendet wird. Humanstudien deuten auf einen Zusammenhang zwischen Phthalatexposition und kognitiver Entwicklung hin. Die nachteiligen Auswirkungen der kürzlich eingeführten Phthalatersatzstoffe wurden jedoch nur spärlich untersucht, was ein Schwerpunkt dieser Studie sein wird.

Tierversuche deuten auf schädliche Auswirkungen der fetalen Exposition gegenüber milden Analgetika auf die gonadale Entwicklung sowohl bei Männern als auch bei Frauen hin. Bei Nagetieren war Paracetamol, das in einer einzigen täglichen Dosis von 350 mg/kg an 13,5–21,5 Tagen post coitum (dpc) verabreicht wurde, mit einer reduzierten Prostaglandinsynthese und einem verzögerten Übergang von der Keimzellmitose zur Meiose verbunden, was zu fetaler Keimzellapoptose in weiblichen und männlichen Gonaden führte. Die langfristige Folge scheint bei der Frau am schwerwiegendsten zu sein, die postnatal keine Keimzellen mehr bilden kann. In zwei Studien wurden weibliche Nachkommen von Mäusen, die mit milden Analgetika von 7 dpc bis zur Geburt und 13,5–21,5 dpc behandelt wurden, mit reduziertem Ovarialgewicht und einer 40–50 %igen Reduktion der Follikelzahl geboren. Im Erwachsenenalter brachten exponierte Tiere im Vergleich zu Kontrollen weniger Junge pro Wurf zur Welt.

Die Verwendung von Acetylsalicylsäure (150–250 mg/kg/Tag) in der frühen und mittleren Schwangerschaft (dpc 13–21) hat sich als antiandrogen erwiesen und führt bei Nagetieren zu kürzerer AGD und verminderter Testosteronproduktion. Darüber hinaus deuten Studien an Nagetieren darauf hin, dass bei Männern und Frauen nachteilige reproduktive Effekte an die nächsten Generationen weitergegeben werden, was auf eine veränderte und vererbte Programmierung des Genoms, d.h. epigenetische, hinweist. Auswirkungen auf die fetale Keimzellentwicklung mit therapeutisch relevanten Konzentrationen von Analgetika wurden in verschiedenen experimentellen Tiermodellen bestätigt.

Andere Medikamente wie Glukokortikoide und Azole wurden zuvor als beeinflussend für die fetale Keimzellentwicklung vorgeschlagen und werden daher ebenfalls in diese Studie einbezogen, um mögliche Effekte bei der Analyse der endgültigen Daten zu berücksichtigen. Anilin ist eine organische Verbindung, die in vielen Industrieerzeugnissen, Pestiziden, Gummi, Textilien und Tabakrauch vorkommt. Die Allgemeinbevölkerung ist im täglichen Leben unvermeidlich Anilin ausgesetzt, und in vivo wird Anilin zu Paracetamol umgewandelt. Tatsächlich haben Studien gezeigt, dass Paracetamol in Urinproben der allgemeinen menschlichen Bevölkerung gemessen werden kann, auch ohne vorherige Einnahme von Paracetamol, und ähnlich wie Paracetamol hat Anilin ähnliche antiandrogene Wirkungen bei männlichen Mäusen gezeigt.

Bislang haben keine prospektiven Humanstudien die Wirkung der Analgetikaexposition auf die neurobehaviorale Entwicklung bewertet. COPANA ist die erste prospektive Humanstudie, die primär entwickelt wurde, um die Wirkung der fetalen Exposition gegenüber milden Analgetika auf die männliche und weibliche Fortpflanzungsfunktion zu bewerten. Durch die Einladung derselben Familien zur Teilnahme an der vorliegenden Studie sind bereits einzigartige Informationen über wesentliche pränatale Expositionsmuster von Analgetika sowie anderen potenziellen EDCs (z.B. Fungiziden und Phthalaten) verfügbar. Darüber hinaus wurden wesentliche Parameter für die Gonadenfunktion der Kinder in der vorherigen Studie etabliert. Diese Parameter können direkt in Analysen von Assoziationen zur neurobehavioralen Entwicklung einbezogen werden.

Das primäre Ziel dieser Studie ist es, zu bewerten, ob die Analgetikaexposition während des fetalen Lebens die neuroentwicklungsbezogene Gesundheit bei männlichen und weiblichen Kleinkindern und Vorschulkindern beeinflusst. Die pränatale Exposition gegenüber anderen potenziell endokrin wirksamen Chemikalien (z.B. Fungiziden und Phthalaten) auf die Gehirnentwicklung wird ebenfalls bewertet. Die Familien werden gebeten, Fragebögen auszufüllen, die entwickelt und validiert wurden, um Sprachentwicklung, ADHS- und autismusähnliches Verhalten sowie geschlechtstypische Verhaltensstörungen zu bewerten, die bei geschlechtsinkongruenten Kindern häufiger auftreten und möglicherweise mit hormonvermittelter Gehirnentwicklung verbunden sind.

Um zugrundeliegende Mechanismen aufzuklären, umfasst die Studie eine Analyse des epigenetischen Profils der Kinder und der genetischen Variation in spezifischen Genen/Promotorregionen, die die Prostaglandinwirkung bei Eltern, Jungen und Mädchen beeinflussen.