牙周炎生物标志物的发现与验证

牙周炎是中国的主要公共卫生问题：它导致6000万老年人丧失咀嚼功能，另有4-5亿成年人处于相同的疾病发展轨迹中。此外，牙龈炎和早期牙周炎在所有年龄组中都非常普遍。《柳叶刀》2021年疾病负担研究为中国口腔健康提供了令人担忧的预测：到2050年，晚期牙周炎将增加47.8%，无牙颌将增加217%。除非实施一系列协调行动，否则中国卫生系统无法应对这些数字：i) 在学校和工作场所开展促进口腔卫生的健康教育；ii) 实施基于人工智能的有效自我检测策略并准确识别高危人群；iii) 采用高效的治疗模式；以及iv) 重组卫生系统。

我们已通过一款应用程序开发、获得专利并验证了一种面向普通人群的基于人工智能的自我检测筛查测试。它基于几个经过验证的问题和检测活化基质金属蛋白酶8（aMMP8）的侧流免疫分析法的性能。该算法能够准确自我检测严重牙周炎。然而，该系统无法识别那些没有临床明显牙周炎（表现为与牙龈炎和初期牙周炎一致的表层炎症）但会发展为该疾病的受试者，因此这应是早期干预的目标。这一局限性是由于对表层炎症（牙龈炎）转变为牙周炎的过程了解不足。这一局限性在美国国立卫生研究院（NIH）最近发布的检测牙周炎发病（和进展）生物标志物的美国诊断试验结果中显而易见。在他们的研究中，Teles等人（2024年）显示，近24%的牙龈炎受试者在12个月内进展为牙周炎，但未能识别唾液或血清生物标志物。同样，我们最近完成的研究（李等人，准备中）也未识别出高精度的疾病发病和进展生物标志物。重要的是，美国研究和我们的研究都测试了基于当前对该疾病过程的粗略了解而确定的假定生物标志物。基础知识的差距现已显而易见，并限制了我们早期检测牙周炎的能力。此外，目前基于带有毫米刻度的牙周探针临床检查的粗略鉴别诊断无法准确区分牙龈炎和早期牙周炎，这使得金标准定义（ground truth）变得复杂。

在当前研究中，我们建议采用多组学方法，以测试将临床上无法区分的牙龈炎和I期牙周炎的混合人群区分为两个或多个簇的能力。在这一生物标志物发现阶段，我们计划使用多种先进方法：i) 组织活检的激光扫描显微切割蛋白质组学，ii) 常规唾液蛋白质组学，iii) 组织活检转录组学，以及iv) 鸟枪法微生物组分析。这些方法将以不可知论的方式应用，以检验以下假设：

1. 可以从牙龈炎和I期牙周炎受试者的混合人群中识别出两个或多个受试者簇。
2. 这些簇在宿主来源的生物标志物和/或微生物组因素以及进展为牙周炎的风险方面存在差异。
3. 根据用于探索疾病生物学的不同方法识别的受试者中，生物标志物通路和微生物毒力因子大体一致。
4. 可以识别出一组有限的生物标志物，用于预测牙周炎发病，从而针对这一高危人群进行早期干预。