Alogenní pupeční šňůra Mesenchymální stromální buňky pro léčbu chronického odmítnutí chronické protilátky při transplantaci ledvin při transplantaci ledvin (SCARR)

V současné době u pacientů s aktivním chronickou protilátkově zprostředkovanou odmítnutí (CABMR), kteří nereagují na infuze IV imunoglobulinu (IV-IG), neexistuje žádná léčba, která kontroluje odmítnutí. Léčba zaměřená na B lymfocyty (rituximab) nebo plazmatické buňky (bortezomib) neprokázaly přínosy při kontrole buněk vylučujících protilátky a chronické odmítnutí ve většině případů. Nerandomizovaná pilotní studie využívající tocilizumab pro léčbu CABMR vykazovala snížení mikroinflamentu, ale žádná modifikace chronických lézí. Přirozená progrese onemocnění vede ke ztrátě štěpu ledvin a potřebě dialýzy u 20-30% transplantovaných pacientů během prvního roku. Tato technika je spojena se snížením kvality života, častým dlouhodobým zastavením práce, zvýšenou úmrtností a rostoucím počtem pacientů na čekací listině, čímž se zvyšuje čekací doba pro ostatní a společenské náklady (čtyřikrát vyšší než transplantaci, asi 80 000 EUR na pacienta ročně).

Hypotéza tohoto výzkumu je, že mezenchymální stromální buňky (MSC), s jejich imunomodulačními funkcemi na všech buňkách zapojených do CABMR, může zpomalit progresi chronického humorálního odmítnutí, které nereaguje na IV-IG. Očekávaný přínos pro pacienty je získat kontrolu nad chronickým humorálním odmítnutím, snížení proteinurie a prodloužení funkce štěpu, čímž se sníží potřebu dialýzy. Alogenní MSC odvozené z tkáně pupeční šňůry prodloužily imunoregulační vlastnosti a jsou okamžitě k dispozici.

Popis znalostí souvisejících s podmínkou Transplantace ledvin a transplantace chronického odmítnutí ledvin je nejlepší léčbou chronického selhání ledvin, což zlepšuje přežití pacienta (asi dvakrát tak dlouho pro příjemce transplantace ve srovnání s dialýzou, bez ohledu na věk) a kvalitu života, přičemž se sníží celkové náklady na léčbu. Náklady na dialýzu se odhadují na 80 000 EUR na pacienta ročně v průmyslových zemích, což činí selhání ledvin jedním z nejnákladnějších chronických onemocnění pro společnost, zatímco náklady na transplantaci ledvin jsou v prvním roce ekvivalentní dialýze v prvním roce, ale poté se stávají čtyřikrát levnějšími (20 000 EUR na pacienta ročně). Dodatečné náklady na dialýzu versus transplantaci po prvním roce jsou tedy 60 000 EUR na pacienta za rok. V současné době se každoročně provádí přibližně 60 000 transplantací ledvin, s 3 800 ve Francii. Prevalence pacientů s funkčními štěpy ve Francii je kolem 40 000, s průměrným přežitím štěpu 15 let.

Je zásadní prodloužit přežití štěpu. Od 80. let 20. století nová imunosupresivní léčiva, jako jsou anti-kalcineuriny, významně snížily výskyt akutního odmítnutí (o 60%). Současná míra akutního buněčného odmítnutí je v prvním roce 12-15% u neimunizovaných pacientů. Tato léčba však významně nezlepšila přežití štěpu a nezabrání chronické dysfunkci aloštěpu. Po prvním ročníku po transplantaci tedy zůstává hlavní příčina ztráty štěpu chronická aloštěpová dysfunkce, která se vyskytuje rychlostí 5% ročně. Patofyziologie chronické aloštěpové dysfunkce je komplexní a zahrnuje imunologické (akutní nebo chronické odmítnutí, protilátky zprostředkované protilátky) a neimunologické faktory (opožděná funkce štěpu, infekce, toxicita kalcineurinu). Běžně jsou pozorovány intersticiální fibróza a tubulární atrofie, což ukazuje na zrychlené stárnutí štěpu. Bylo dosaženo významného pokroku při charakterizaci alogenní reakce prostřednictvím zlepšených detekčních technik pro aloantibudie (Luminex) a aktualizace klasifikace Banff, která je nyní standardem pro analýzu histopatologie štěpu.

Bylo prokázáno, že protilátky zaměřené proti dárci HLA (dárcovské specifické protilátky, DSA) hrají klíčovou roli v akutním i chronickém odmítnutí zprostředkovaném protilátkou. Hlavní příčinou ztráty štěpu je tedy chronické aktivní odmítnutí zprostředkované protilátkou (CABMR) a řízení chronické aloštěpové dysfunkce zůstává jednou z největších výzev v transplantaci ledvin v důsledku nedostatku specifických léčebných postupů. V současné době se používají pouze IV-IG infuze, ačkoli nebyl prokázán žádný definitivní důkaz o jejich účinnosti při léčbě akutního nebo chronického humorálního odmítnutí. Kromě toho se strategie zaměřené na buňky produkující protilátku (paměťové B lymfocyty a/nebo plazmatické buňky) neprokázaly účinné kvůli možným únikovým mechanismům těchto populací lymfocytů. Nedávná retrospektivní studie naznačila, že léčba rituximabu může vést k částečnému zlepšení u podskupiny pacientů s chronickým humorálním odmítnutím.

Mezenchymální stromální buňky (MSC) mezi rozvíjejícími se buněčnými terapiemi jsou mezenchymální stromální buňky (MSC) obzvláště slibné pro transplantaci kvůli jejich pozoruhodným imunosupresivním a anti-fibrotickým vlastnostem. Zpočátku popsané v kostní dřeni mohou být MSC nyní izolovány z různých tkání, včetně kostní dřeně, tukové tkáně, zubní buničiny a pupeční šňůry. MSC odvozené z Whartonovy želé pupeční šňůry (UMSC) jsou zaznamenány zejména pro jejich robustní protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti. Tyto buňky exprimují mezenchymální markery, jako jsou CD73, CD90 a CD105, ale neexprimují hematopoetické nebo endoteliální markery, ani ne exprimují HLA antigeny třídy II. MSC jsou multipotentní a mohou rozlišit in vitro na adipocyty, osteocyty, chondrocyty a dokonce i myocyty a tenocyty za specifických podmínek. MSCs modulate the immune response by interacting with both innate and adaptive immune cells, inhibiting dendritic cell differentiation, T cell proliferation, and B cell maturation, and promoting the emergence of regulatory T cells. Tyto účinky jsou zprostředkovány přímým kontaktem buněk, sekrece rozpustného faktoru (jako je TGF-P, HLA-G, PGE2) a syntéza indoleaminu 2,3-dioxygenázy (IDO), která katabolizuje tryptofan.

Vzhledem k těmto vlastnostem mohou MSC pomoci předcházet nebo léčit akutní i chronické odmítnutí a předchozí studie navrhly jejich potenciál při prevenci akutního odmítnutí po transplantaci ledvin a při léčbě onemocnění štěpu a hostitelů při transplantaci kostní dřeně.

Předklinické a klinické údaje předklinické údaje prokázaly antifibrotický potenciál MSC. V roce 2012 skupina Grinyo ukázala v modelu potkana chronického odmítnutí aloštěpu ledvin, že injekce MSC vedla ke zlepšení funkce ledvin, snížení proteinurie a snížení intersticiální fibrózy a tubulární atrofické léze. Tyto výsledky, i když slibné, stále vyžadují další zkoumání, aby plně pochopilo základní mechanismy, které jsou pravděpodobně zprostředkovány rozpustnými faktory. Další studie in vitro ukázaly, že MSC mohou inhibovat proliferaci renálních myofibroblastů, což jsou klíčové buňky zapojené do chronického odmítnutí. Tato předběžná data podporují hypotézu, že MSC by mohly zpomalit progresi fibrózy v štěpu během chronické dysfunkce.