Dapagliflozin og målinger af kardiovaskulær autonom funktion hos patienter med type 2-diabetes (T2D)

Begrundelse for undersøgelsen: Empagliflozin og dapagliflozin er natrium-glucose transporter-2 (SGLT-2) hæmmere, som forhindrer reabsorption af glucose via proksimale nyretubuli, og er den senest godkendte klasse til behandling af hyperglykæmi ved type 2 diabetes. Udover effektive glukosesænkende effekter som dokumenteret med ~ 0,7-1,2 % HbA1c-reduktion, disse midler fremmer også vægttab og reducerer blodtrykket (BP). Desuden rapporterede nyere data fra Empagliflozin Cardiovascular Outcome Trial i type 2-diabetes (EMPA-REG OUTCOME) signifikant reduktion i udfald af hovedkardiovaskulær sygdom (CVD) og CVD-død hos patienter med type 2-diabetes (T2D). Den nøjagtige mekanisme for de gavnlige virkninger på kardiovaskulære resultater er endnu ikke forstået, selvom deres virkninger på kropsvægt, glukosekontrol og blodtryksreduktion blev foreslået. Imidlertid viste andre klasser af lægemidler med lignende virkninger, såsom GLP-1-receptoragonist, thiazolidindion ikke klart de gavnlige virkninger i CVD-resultater. Den interessante observation er, at forbedring af BP med SGLT-2-hæmmere skete uden en kompensatorisk stigning i HR, og at de fleste fordele også blev opnået hos patienter med en vis tegn på hjertesvigt.

Således postulerede efterforskerne hypotesen om, at SGLT-2 også kan have en modulerende effekt på den sympatiske/parasympatiske balance, og dette kan bidrage til de potentielle fordele på kardiovaskulære udfald hos patienter med diabetes.

Studiedesign: Forskerne planlægger at teste denne hypotese i et randomiseret, dobbeltblindt, 2-perioders crossover klinisk forsøg, der sammenligner 12 ugers glykæmisk intervention med dapagliflozin versus glimepirid. Undersøgerne inkluderer en aktiv komparator med glimepirid, som har en lignende glukosesænkning hos patienter med T2D, for at tage højde for virkningerne af reduktioner i blodsukker på mål for CAN, og vil evaluere, om ændringer i mål for CAN er forskellige blandt patienter, der tager glimepirid eller dapagliflozin. De to overgangsperioder vil blive adskilt af en 2-ugers udvaskningsperiode.

Alle forsøgspersoner vil blive allokeret og randomiseret til hver behandlingssekvens. Deltagerne vil blindt modtage enten dapagliflozin 5 mg eller glimepirid 2 mg 1 tablet dagligt i første omgang i 4 uger, hvorefter dosis titreres baseret på blodsukkerniveauet op til 2 tabletter dagligt i yderligere 8 uger (i alt 12 uger) efterfulgt af 2-ugers udvaskningsperiode og derefter vil de modtage undersøgelseslægemidlerne i omvendt rækkefølge i forhold til den første periode under anden overgangsperiode i 12 uger.

Undersøgelsespopulation: 45 patienter med T2D på baggrund af metformin monoterapi, som ikke opfylder ADA anbefalede glykæmiske mål.

Primære resultater: ændringer i mål for kardiovaskulær autonom neuropati såsom hjertefrekvensvariabilitet (HRV) som defineret af frekvensdomænemål for HRV: lavfrekvent (LF) effekt (ms2); højfrekvent (HF) effekt (ms2) målt som LF:HF-forhold.

Sekundære resultater: (i) ændringer i mål for HRV som defineret ved tidsdomænemål for HRV: standardafvigelse af det normale RR-interval (SDNN) (ms) og rodmiddelværdien af ​​forskellene mellem successive RR-intervaller (rmsSD) (ms) ; (ii) ændringer i kardiovaskulære autonome reflekstests (CARTs) som defineret ved: eksspiration/inspiration (E/I) ratio, Valsalva ratio og 30:15 ratio; (iii) ændringer i mål for systolisk og diastolisk funktion vil blive vurderet ved hjælp af stressekkokardiogram og evaluere følgende mål: i) LVEF, ii) LV end diastolisk volumen, iii) LV end systolisk volumen, iv) LV masse, v) hjerte produktion.