Kiinnitetty kiviprojekti: Onko kalsiumoksalaattimunuaiskiviä peräisin Randallin plakista?

Virtsakivitauti on erittäin yleinen sairaus Yhdysvalloissa, ja sen arvioitu esiintyvyys on 11,7 % 70 vuoden iässä. Lisäksi se on liitetty huomattavaan potilaiden sairastuvuuteen ja satunnaiseen kuolleisuuteen (Stamatelou, Francis et al. 2003). Munuaiskiven hoitoon liittyvät suorat kustannukset ovat valtavia, sillä Yhdysvalloissa tehdään vuosittain yli 600 000 kiveen liittyvää lääketieteellistä toimenpidettä (shokkiaallon litotripsia (SWL), ureteroskopia (URS), perkutaaninen nefrolitotomia (PERC), kivien poisto, virtsanjohtimen stentit ja kivikorit (lähde: Boston Scientific Corporation). Vaikka viimeisten kahden vuosikymmenen aikana vähemmän invasiiviset tekniikat oireisten kiviepisodien hoitoon ovat edistyneet huomattavasti, samoin kuin edistystä uusien kivien muodostumisen riskien lieventämisessä, tietomme ihmisen virtsakivitaudin aiheuttavasta vauriosta on edelleen alkeellista ja siitä keskustellaan paljon.

Viime aikoihin asti virtsakiven muodostumiseen johtava tapahtumasarja oli huonosti ymmärretty, mikä johtui pohjimmiltaan asianmukaisten in vivo -tietojen puutteesta. Aikaisemmat kalkulogeneesiteoriat ehdottivat, että kivet voisivat johtua oksalaattimyrkyllisyydestä johtuvasta tubulusepiteelin vauriosta, kiteiden muodostumisen estäjien puutteesta virtsassa tai kiteiden epitaksiasta olemassa olevaan nidusin (Khan, Finlayson et al. 1979). Teoreettinen työ vapaan ja kiinteiden hiukkasten kasvusta osoitti, että vain 10 minuutin kulkuaika keräyskanavasta virtsarakkoon tarjosi riittämättömäksi aikaa kiteen kasvamiseen kliinisesti merkitykselliseen kokoon (Jonassen, Cooney et al. 1999). Kivikiven suunnatun kasvun morfologinen luokittelu tuki kiinteän alkupisteen tarvetta tukkeuman puuttuessa (Hinman 1979). Nämä havainnot viittasivat siihen, että useimpien kivien täytyy alkaa kiinteästä pisteestä tai niduksesta keräysjärjestelmässä tai munuaisten papillassa.

Erään sellaisen niduksen, jonka Alexander Randall kuvasi ensimmäisen kerran yli kuusikymmentä vuotta sitten, ehdotettiin olevan kalsiumoksalaattikivien muodostumisen aiheuttama vaurio (Randall 1936; Randall 1937; Randall 1940). Mikroskooppisissa tutkimuksissa ruumiinavauksessa saadusta munuaisten papillasta hän osoitti 2–3 mm:n vaurioita 19,6 %:lla potilaista, jotka koostuivat kalsiumfosfaatista ja joilla ei ollut merkkejä tulehduksesta. Tämän mukaisesti hän tunnisti 65:ssä 1 514 munuaiparista syntyviä kiviä, jotka koostuivat kalsiumoksalaatista ja kalsiumfosfaatista. Kun nämä kivet saavuttivat riittävän koon, hän oletti, että ne murtuisivat ja vievät mukanaan alla olevan plakin. Myöhemmässä työssä tutkittiin 256 tyhjentynyttä tai poistettua hammaskiveä ja 106 antoi näkyvää näyttöä seinämaalauksen kiinnityksestä (Randall 1940). Myöhemmät mikroradiografiset tutkimukset vahvistaisivat plakin läsnäolon papillaarisessa paikassa, joka voisi olla yhdessä kiven kanssa lokalisoitunut (Carr 1954). Valitettavasti kaikki aiemmat kiven patogeneesitutkimukset ovat kärsineet selkeiden kliinisten kiviä muodostavien fenotyyppien määritelmän puutteesta.

On olemassa kiehtovia raportteja, jotka tukevat Randallin ja meidän hypoteesiamme, jonka mukaan kivet ovat peräisin kiinteästä plakista, joka koostuu HA:sta. Aiemmat mikroskooppiset kiven rakenteen tutkimukset osoittivat, että pienissä kivissä on koveruksia, jotka ovat yhteensopivia seinämaalauksen kiinnityskohdan kanssa, ja osoittivat, että kiinnityskohdassa saattaa olla apatiittia (Rosenow 1940; Prien 1949). Varhaisessa 10 000 virtsakiven röntgendiffraktio- ja kristallografisessa tutkimuksessa Herring totesi, että HA:ta löydettiin usein kalsiumoksalaattimonohydraatin ytimenä, tavallisesti pienenä levymäisenä plakkina, jonka tuntui muistuttavan Randallin plakkia (Herring 1962). Myöhemmin Chambers suoritti elektronikoetinanalyysin 115 pienestä munuaiskivistä. 92:sta pääasiassa kalsiumoksalaattikivestä hän pystyi tunnistamaan pieniä keskialueita HA:ta, yleensä halkaisijaltaan 10-200 mikronia, 70:ssä (Chambers, Hodgkinson et al. 1972). Käyttämällä pyyhkäisyelektromikroskopiaa ja röntgensäteen dispersiivistä energiaa Cifuentes Delatte havaitsi, että 63:ssa 87:stä läpäisevästä kalsiumoksalaattikivestä oli merkkejä plakista (Cifuentes Delatte, Minon-Cifuentes et al. 1985). Näiden plakkien yhteydessä löydettyjen kalkkeutumattomien putkimaisten luumenien havainnointi viittasi tämän materiaalin interstitiaaliseen papillaarisen kärjen alkuperään (Cifuentes Delatte, Minon-Cifuentes et ai. 1987).

Olemme havainneet, että kun endoskooppisesti tutkitaan PERC-potilaiden munuaispapilleja, usein törmäävät munuaispapilleihin kiinnittyneisiin kiviin. Olemme keränneet kolme kiinnitettyä kiveä kolmelta erilliseltä potilaalta, joille tehtiin PERC. Kivet analysoitiin Micro CT -laitteella ja suoritettiin 3D-rekonstruktio mineraalikomponenttien tunnistamisella. Kaikissa kivissä oli useita mineraalikomponentteja, mukaan lukien kalsiumoksalaatti, apatiitti ja todennäköiset alueet huonosti mineralisoituneesta matriisista. Vaikka näiden erilaisten komponenttien merkitystä vaihtelevassa määrin ei vielä täysin ymmärretä, on ilmeistä, että jo kivenmuodostuksen alkuvaiheessa papillalla kiinnitetyissä kivissä on useita mineraaleja monimutkaisessa järjestelyssä. Kiinnittyneiden munuaiskivisten merkitys ymmärretään vain tiukan, tulevaisuuteen suunnitellun protokollan avulla. Osoittamalla, että munuaiskivet yleisissä kalsiumoksalaattikiven muodostajien populaatiossa ovat peräisin HA-plakista, yhdistäisimme plakin alkuperän olennaisesti kiven myöhempään kehittymiseen.