Yhdistelmä-immunoterapia, joka kohdistuu melanoomaan

Melanooman, jonka mutaatiotaakka tunnetaan olevan suurin kiinteiden kasvainten joukossa, ilmaantuvuus on lisääntynyt tasaisesti viime vuosina. Varhaisvaiheen melanooma voidaan usein hoitaa leikkauksella. Kun kasvain tunkeutuu syvemmälle ja syöpäsolut muodostavat etäpesäkkeitä, radikaalin leikkauksen vaikeus kasvaa. Vaikka kohdennetut hoidot ovat merkittävästi parantaneet pitkälle edenneen melanoomapotilaiden eloonjäämisastetta, lääkeresistenssin mahdollisuus on edelleen merkittävä haaste. Tässä yhteydessä immunoterapiasta on tullut uusi tutkimusalue. Hoidot, kuten kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapia, sytotoksinen T-lymfosyyttihoito (CTL) ja dendriittisolurokotteet, ovat osoittaneet lupaavia kliinisiä tuloksia eri kasvaintyypeissä. Lisäksi kliiniset tutkimukset, joissa tutkitaan näiden immunoterapioiden soveltamista melanooman hoitoon, etenevät tasaisesti. Tästä syystä tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia uutta lähestymistapaa melanooman hoitoon yhdistämällä nämä kolme erilaista immunoterapian muotoa.

CAR T-solut ovat erikoistuneita T-soluja, jotka on suunniteltu tunnistamaan ja eliminoimaan kasvainsoluja kohdistamalla tiettyihin pinta-antigeeneihin. Sopivien kohdeantigeenien valinta on ratkaisevan tärkeää CAR T-soluhoidon tehokkuuden kannalta. Viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet useita lupaavia kohteita melanooman hoidolle, mukaan lukien GD2, CD70 ja CSPG4. Kohteen valinta voi riippua potilaan yksilöllisistä ominaisuuksista. Näistä GD2 ekspressoituu useimpien melanoomasolujen pinnalla, vaikka sitä esiintyy vain vähän normaaleissa kudoksissa, mikä tekee siitä suotuisan kohteen melanooman hoidossa.

CTL-hoitoon kuuluu efektori-T-solujen stimulointi antigeeniä esittelevillä soluilla, jotka kohdistuvat syöpäspesifisiin antigeeneihin. Kasvainspesifisen immuunivasteen tehostamiseksi näitä aktivoituja antigeeniä esitteleviä soluja käytetään erittäin spesifisten T-solujen tuottamiseen. Tutkimukset ovat tunnistaneet useita melanoomaan liittyviä antigeenejä, kuten gp100, tyrosinaasi, Melan-A, MAGE-A1, MAGE-A4 ja NY-ESO-1. gp100 ja MAGE-A4 ilmentyvät merkittävässä osassa melanoomasoluja, ja ne liittyvät läheisesti taudin kehittymiseen ja etenemiseen. Lisäksi gp100:n poikkeava ilmentyminen voi olla osallisena melanosyyttien pahanlaatuisessa transformaatiossa.

Dendriittisolurokote (DC) hyödyntää DC:tä aktivoimaan T-soluja, jotka tunnistavat spesifisesti kohdeantigeenejä, tavoitteena ehkäistä syövän uusiutumista ja hallita kasvaimen kasvua. Tutkimus on osoittanut, että DC-rokotteet, jotka on modifioitu immuunimodulaattoreilla, kuten GM-CSF ja B7-2 (CD86), sisältävät potentiaalia melanooman hoitoon. GM-CSF:llä on kriittinen rooli säätelemällä Bcl-xL:n ilmentymistä DC-soluissa ja vähentämällä niiden herkkyyttä immunosuppressiivisille sytokiineille, mikä varmistaa DC:iden optimaalisen toiminnan. B7-2 toimii elintärkeänä ligandina T-soluaktivaatiolle. Modifioimalla DC:itä B7-2:lla DC:iden ja T-solujen välinen vuorovaikutus tehostuu ja edistää T-solujen aktivaatiota, jotka yhdessä edistävät kasvainten vastaista vastetta.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida melanooman hoitoon käytettävän yhdistelmähoidon toteutettavuutta, turvallisuutta ja tehokkuutta, joka yhdistää CAR T-soluja, CTL:itä ja DC-rokotteita, jotka on modifioitu GM-CSF:llä ja B7-2:lla (CD86). Lisäksi tutkimuksella pyritään saamaan lisätietoa CAR T-solujen ja antigeenispesifisten immuuniefektorien toiminnasta ja pysyvyydestä potilailla.