Syndromes de dilatation de l'aorte thoracique

Contexte Les syndromes de dilatation aortique sont composés d'un groupe de différents syndromes, dont le syndrome de Marfan est le mieux décrit. Le syndrome de Marfan est une maladie héréditaire du tissu conjonctif associée à des mutations du gène de la fibrilline-1 (FBN1). La diversité génétique est large avec plus de 1000 mutations différentes dans FBN1. Jusqu'à présent, dans de nombreux cas, il a été à la fois coûteux, difficile et long d'obtenir le diagnostic génétique correct ; mais l'utilisation du séquençage de nouvelle génération (NGS)1;2 a le potentiel de rendre le diagnostic plus rapide, plus sûr et beaucoup moins cher. Des mutations du gène TGFβR1 et TGFβR2 peuvent également donner lieu à un phénotype de syndrome de Marfan, mais aussi de syndrome de Loeys-Dietz et de syndrome d'anévrisme de l'aorte thoracique familiale. Des mutations dans d'autres gènes peuvent conduire à une suspicion clinique de syndrome de Marfan ou de syndromes apparentés comme le syndrome d'Ehler-Danlos, le syndrome de Weill-Marchesani ainsi que d'autres Syndrome de Marfan 4;5. De nouveaux critères diagnostiques révisés ont été présentés en 2010 3.

La fréquence du syndrome de Marfan n'a été étudiée que dans quelques études et avec des résultats très divergents. Dans une étude chinoise de 1990, une prévalence de 17,2 pour 100 000 a été trouvée, par rapport à une étude de 1997 avec une prévalence de 4,6 pour 100 000 6-9. Les séries préliminaires des registres disponibles suggèrent qu'il existe 1 000 à 2 000 personnes atteintes du syndrome de Marfan au Danemark, ce qui représente une prévalence nettement plus élevée que dans les études mentionnées ci-dessus.

Le schéma des symptômes et des maladies dans tous ces syndromes est assez varié, mais avec une atteinte typique des systèmes cardiovasculaire, oculaire et squelettique. De nouvelles études ont également montré une fréquence accrue de migraine, d'apnée du sommeil et de lithiase biliaire dans le syndrome de Marfan et probablement avec une gamme de symptômes et de traits encore non décrits 10-15.

Il existe une augmentation bien connue de la mortalité chez les patients Marfan due à des causes cardiovasculaires, en raison de la dilatation et de la dissection aortique. Cependant, cela n'a été étudié que dans quelques petites études; une étude américano-écossaise de 1993 a révélé une augmentation de la durée de vie de 48 ans en 1972 à 72 ans en 1993 16-19. Les données sur la durée de vie dans d'autres syndromes de dilatation de l'aorte thoracique sont rares. De même, on ne sait pas grand-chose de la qualité de vie et des conditions socio-économiques du syndrome de Marfan et d'autres syndromes apparentés. Il est possible que la morbidité et la mortalité accrues liées à ces syndromes affectent négativement les conditions socio-économiques, comme on peut le supposer dans le syndrome de Marfan 20-23.

Les manifestations squelettiques ont été décrites pour la première fois par AB Marfan dans la description originale du syndrome en 1896 24, mais maintenant, un siècle plus tard, de nombreuses facettes du syndrome ne sont toujours pas bien caractérisées et de nombreuses études ont été menées sur des groupes très sélectionnés de patients atteints du syndrome de Marfan. , ce qui rend difficile l'extrapolation des données.

Le Danemark a d'excellents registres ; ils représentent une possibilité unique pour l'étude des maladies rares comme Marfan et des syndromes apparentés concernant la morbidité, la mortalité et la socio-économie, tant que le diagnostic est certain. Nous avons déjà étudié une gamme de syndromes rares de cette manière 25-31.

Cependant, le diagnostic du syndrome de Marfan et une gamme de syndromes de dilatation de l'aorte thoracique sont encore problématiques et un objectif de la présente étude est d'améliorer non seulement le diagnostic mais aussi la caractérisation de ces syndromes. De même, nous visons à identifier de nouvelles mutations, en particulier dans des conditions fréquentes comme la valve aortique bicuspide (0,46-1,37 % de la population), qui conduit souvent à une dilatation aortique et à la nécessité d'une intervention chirurgicale 32. Le syndrome de la valve aortique bicuspide fait suite à une transmission autosomique dominante avec une pénétrance incomplète et une prédominance masculine (3: 1), qui a indiqué que des gènes sur le chromosome X étaient impliqués 33.

Nous identifierons tous les patients atteints du syndrome de Marfan et tous les autres patients atteints de syndromes de dilatation de l'aorte thoracique en utilisant une approche à multiples facettes. Les patients seront identifiés grâce à une combinaison de tous les registres disponibles au Danemark (le registre national des diagnostics de sortie, le registre des causes de décès, le registre du cancer) et le service prenant en charge ces patients (les 2 centres de maladies rares à Copenhague et Aarhus , et les 3 plus grands départements de cardiologie).

Dans ce projet, nous fournirons une combinaison unique de technologies moléculaires de première ligne et de cohortes de patients bien définies. Les objectifs de l'étude sont les suivants :

1. Établir un test génétique rapide et bon marché pour le diagnostic de tous ces syndromes de façon combinée.
2. Établir l'incidence de tous ces syndromes au Danemark.
3. Établir la morbidité, la mortalité et les schémas socio-économiques de ces syndromes.
4. Examiner les relations génotype-phénotype. Population étudiée

D'après les essais préliminaires du Registre national des diagnostics de décharge, nous prévoyons d'inclure 500 à 1 000 personnes atteintes du syndrome de Marfan. Certains d'entre eux ont subi une chirurgie aortique et des échantillons de tissus sont disponibles.

Les syndromes restants sont moins nombreux et nous prévoyons d'inclure au total environ 100 à 500 personnes. De même, certains d'entre eux ont subi une chirurgie aortique et des échantillons de tissus sont disponibles.

Pour chaque cas (Marfan ou tout autre syndrome), nous identifierons 100 témoins appariés selon le sexe et l'âge de Statistics Denmark, ce qui nous permettra de calculer des estimations précises de la morbidité, de la mortalité et des mesures socio-économiques.

Méthodes et paramètres La technologie NGS permet l'acquisition de grandes quantités de données de séquençage à partir de l'ensemble ou de parties ciblées du génome. Nous séquencerons l'exom entier et ciblerons ensuite des gènes spécifiques comme FBN1, TGFβR1 et TGFβR2 et d'autres (nous avons trouvé plus de 40 gènes d'intérêt et ce nombre continue d'augmenter). La capacité du NGS est si grande que nous visons à séquencer un certain nombre de patients dans le même cycle. Cela accélérera le processus de diagnostic et réduira considérablement les coûts. Les modifications trouvées chez un patient seront ensuite comparées aux bases de données disponibles sur les variations du génome humain (SNPdb et HapMap).

La séquence d'ADN de tous les gènes examinés permettra la caractérisation du génotype, qui sera corrélé avec le phénotype d'un individu donné. On s'attend à ce que des mutations connues et nouvelles soient trouvées, et nous nous attendons à trouver des mutations à base unique ainsi que des réarrangements génomiques (indels).

Nous utiliserons des échantillons de tissus de l'aorte ou d'autres tissus pertinents pour les corrélations entre le statut mutationnel, le niveau d'expression de l'acide ribonucléique messager (ARNm) et la quantité de protéines, obtenant ainsi des informations fonctionnelles. Dans un projet ultérieur, nous étudierons les aspects fonctionnels des aberrations génomiques dans les modèles cellulaires.

Les valeurs d'expression numérique des gènes seront trouvées à l'aide des boutons de manchette et des mutations, des SNP et des indels, seront appelées à l'aide de l'appelant BWA SNP, et la variation du nombre de copies sera appelée à l'aide de CNV-seq. Nous effectuerons une couverture approfondie de l'ADN et de l'ARN des mêmes échantillons pour valider des événements prétendument génomiques tels que des mutations, des SNP ou des points de rupture. La bioinformatique sera réalisée sous la supervision des experts du groupe de bioinformatique du Département de médecine moléculaire. Notre objectif est de concevoir de nouvelles techniques informatisées pour l'analyse des données de séquence.

Epidémiologie La population de patients sera décrite comme mentionné ci-dessus, et après caractérisation génétique nous étudierons la morbidité, la mortalité et l'incidence pour les différents syndromes. Nous relierons différents registres et estimerons l'utilisation de médicaments sur ordonnance et nous utiliserons les registres de Statistics Denmark et étudierons les résultats socio-économiques pour les différents syndromes.

Nous développerons des tableaux de manifestations cliniques attendues dans chaque groupe de syndromes et les relierons éventuellement à certaines mutations (relation gène - fonction), permettant ainsi de prédire le devenir de chaque individu. Les tableaux incluront l'âge d'apparition, la probabilité des symptômes, etc.

Méthodes statistiques Les taux d'incidence seront calculés en cas pour 100 000 par an et analysés à l'aide de la régression de Poisson. La morbidité et la mortalité seront décrites à l'aide des courbes de Kaplan-Meier, des tests du log-rank et de la régression de Cox. Les données socio-économiques seront analysées à l'aide d'une régression logistique conditionnelle.

Autorisations et partenaires de collaboration L'autorisation du comité d'éthique scientifique est acceptée. Il n'y a pas de considérations éthiques spécifiques par rapport à l'étude, qui sera menée conformément à la Déclaration d'Helsinki. L'autorisation des différents registres employés sera demandée et Statistics Denmark a accepté une autorisation. Les patients seront inclus dans les cliniques externes des 2 centres de maladies rares au Danemark et des 4 plus grands départements de cardiologie. Les données seront stockées et analysées au Département de médecine moléculaire, Hôpital universitaire d'Aarhus, Skejby.

Importance clinique Les syndromes décrits ont un coût élevé pour la société (> 3000 personnes avec diverses manifestations cliniques), et en cas de succès, nous serons en mesure d'identifier les familles atteintes des syndromes et de prévenir les maladies, ainsi que de diagnostiquer beaucoup plus tôt, ce qui conduira à une meilleure qualité de vie et réduction des coûts de traitement pour la société. De plus, une description précise du patrimoine génétique est susceptible de conduire à un bien meilleur traitement, par exemple de l'hypertension (bloquant de l'angiotensine au lieu d'un traitement par bêta-bloquant).

Publications Les études décrites donneront lieu à une série de publications. Tous les départements cliniques impliqués seront mentionnés dans Remerciements dans les publications futures.