Évaluation de l'efficacité de la chimiothérapie adjuvante postopératoire pour le cancer de la vessie basée sur la technologie des organoïdes.

1. Contexte de la recherche (Présentation de la justification et de l'importance de cette étude basée sur les recherches actuelles nationales et internationales)

   Le cancer de la vessie est une tumeur maligne originaire de l'urothélium vésical et occupe la première place en termes d'incidence parmi les tumeurs urogénitales en Chine. Parmi celles-ci, le carcinome urothélial est le plus courant, représentant plus de 90 % des cas de cancer de la vessie [1]. Cliniquement, en fonction de la profondeur de l'invasion tumorale dans la paroi vésicale et des caractéristiques pronostiques, le cancer de la vessie est classé en cancer de la vessie non invasif du muscle (NMIBC) et cancer de la vessie invasif du muscle (MIBC). Le MIBC représente environ 20 % des nouveaux cas diagnostiqués de cancer de la vessie [2-3], mais son pronostic est nettement moins bon que celui du NMIBC, avec un taux de survie globale (OS) à 5 ans d'environ 60 % à 70 % [4-5].

   Pour les patients atteints d'une maladie de stade T2 à T4a sans métastase à distance, la cystectomie radicale (RC) est généralement le traitement standard [2-3]. Cependant, pour les patients à haut risque atteints d'une maladie pT3-pT4 et/ou d'un statut pN+ M0, le taux de survie à 5 ans après la RC n'est que de 25 à 35 % [2, 6-8]. Par conséquent, l'association d'une thérapie systémique à la chirurgie joue un rôle crucial dans la réduction des taux de progression tumorale. Plusieurs études rétrospectives ont montré que la chimiothérapie adjuvante après la RC peut retarder la récidive et améliorer la survie globale, offrant un bénéfice clinique. Skinner et al. [9] ont rapporté le premier essai randomisé, qui a démontré des bénéfices pour le groupe de chimiothérapie adjuvante en termes de survie sans maladie (DFS) (51 % contre 34 %) et de survie globale (44 % contre 39 %, n.s.) à 5 ans. Un autre essai randomisé prospectif rapporté par Freiha et al. a étudié le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante CMV après la RC chez 50 patients atteints d'une maladie pT3b-T4, N0/+, M0 [10]. Par conséquent, les recommandations préconisent une chimiothérapie adjuvante pour les patients à haut risque atteints d'une maladie pT3 à pT4 ou de métastases ganglionnaires [11]. Actuellement, les médicaments de chimiothérapie adjuvante couramment utilisés pour le cancer de la vessie comprennent : cisplatine, gemcitabine, méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, paclitaxel... Cependant, la variété des médicaments de chimiothérapie et les différentes méthodes d'administration conduisent à ce que la sélection des schémas thérapeutiques repose souvent sur l'expérience clinique des médecins ou sur des résultats de recherche spécifiques, manquant d'une norme unifiée, et étant caractérisée par l'empirisme et l'aléatoire. De plus, certains patients présentent une résistance intrinsèque à certains agents chimiothérapeutiques. Au moment où l'évaluation clinique confirme l'insensibilité d'un patient au médicament appliqué, des effets secondaires toxiques sévères se sont souvent déjà produits, pouvant même conduire à une multirésistance (MDR), privant ainsi le patient de la possibilité de choisir d'autres traitements. Par conséquent, comment évaluer la réponse à la chimiothérapie, éviter les médicaments principalement résistants, et sélectionner directement des agents hautement sensibles pour réaliser une chimiothérapie individualisée est devenu un point de recherche majeur.

   La réalisation d'un traitement précis du cancer dépend fortement des tests de sensibilité aux médicaments. Grâce à des expériences de criblage précis et individualisées de médicaments de chimiothérapie, le schéma thérapeutique le plus efficace et le moins toxique peut être identifié pour chaque patient avant le début du traitement. Développer des plans de chimiothérapie spécifiques aux patients représente une nouvelle direction de recherche pour réaliser un traitement de précision dans le cancer de la vessie et améliorer l'efficacité de la chimiothérapie. Auparavant, les modèles précliniques les plus couramment utilisés étaient les lignées cellulaires tumorales traditionnelles et les modèles de xénogreffe dérivés du patient (PDX). La culture de lignées cellulaires tumorales est simple mais insuffisante pour simuler l'état de croissance des cellules tumorales dans le corps du patient, et les médicaments criblés avec ce système ont une faible valeur d'application clinique. Bien que les modèles PDX puissent simuler les caractéristiques tumorales in vivo et préserver le microenvironnement tumoral, ils présentent des limites importantes, telles que des taux d'établissement stable relativement bas, des cycles de modélisation et d'évaluation longs (six mois à un an), étant chronophages et laborieux, les rendant difficiles à générer et à utiliser pour un criblage à haut débit de médicaments [12-15]. Par conséquent, pour développer des stratégies de traitement et de prévention plus personnalisées adaptées aux caractéristiques génétiques, environnementales et de mode de vie uniques d'un individu, minimisant les risques et optimisant les résultats des interventions médicales, il est impératif de développer des modèles de test de sensibilité aux médicaments capables de simuler l'hétérogénéité et la complexité du cancer de la vessie.

   Les organoïdes, spécifiquement les Organoïdes Dérivés du Patient (PDO), sont des structures organotypiques tridimensionnelles formées par l'auto-assemblage de cellules souches in vitro. Ils peuvent se différencier en plusieurs types de cellules spécifiques d'organes et présenter des interactions cellule-cellule, des interactions cellule-matrice extracellulaire et une organisation spatiale, reproduisant ainsi les fonctions et structures clés de vrais organes humains in vitro tout en maintenant des caractéristiques phénotypiques et génétiques stables. Comparés aux lignées cellulaires tumorales bidimensionnelles et aux modèles PDX, les organoïdes tumoraux peuvent être cultivés directement à partir du propre tissu d'un patient. Ces organoïdes peuvent efficacement reproduire les propriétés clés de la tumeur primaire, préserver la morphologie pathologique et les mécanismes biologiques du tissu du patient, conserver l'hétérogénéité tumorale et un microenvironnement tumoral plus authentique, et ont l'avantage d'un cycle de croissance court [16]. Cela facilite leur utilisation pour les tests de sensibilité des médicaments de chimiothérapie, des agents ciblés moléculaires, des anticorps anti-tumoraux, etc., chez les patients cancéreux cliniques, prédisant la réponse du patient aux médicaments, et présente un potentiel pour aider à la prise de décision thérapeutique clinique.

   En 2018, une étude publiée dans Science a rapporté l'utilisation d'organoïdes de cancer gastro-intestinal métastatique pour des tests de sensibilité aux médicaments [17]. Cette étude a comparé et analysé les différences de sensibilité à une série de médicaments ciblés et de chimiothérapie entre 21 patients cliniques et leurs PDO correspondants, démontrant une forte cohérence entre les deux. Comparés aux résultats thérapeutiques réels des patients, les prédictions des PDO étaient robustes (sensibilité 100 %, spécificité 93 %, valeur prédictive positive 88 % et valeur prédictive négative 100 %). En 2020, Yao Y et al. [18] ont utilisé des tissus de biopsie de 112 patients atteints d'un cancer rectal localement avancé pour construire 96 organoïdes de cancer rectal. Quatre-vingt d'entre eux ont été sélectionnés pour tester leur réponse à la radiochimiothérapie, et les résultats ont montré que la sensibilité des organoïdes de cancer rectal à la radiochimiothérapie était hautement cohérente avec les réponses cliniques des patients (sensibilité 78 %, spécificité 92 %, précision 84 %). Par la suite, la cohérence entre la réponse médicamenteuse des PDO et la réponse clinique du patient a également été observée dans le cancer gastrique, le cancer du sein et d'autres tumeurs. Yan HHN et al. [19] ont établi une biobanque d'organoïdes de cancer gastrique en utilisant des tissus tumoraux, des tissus normaux adjacents et des échantillons de métastases ganglionnaires de 34 patients atteints de cancer gastrique. Parmi eux, deux cas ont développé des métastases et ont reçu une thérapie combinée postopératoire avec cisplatine et 5-FU, tous deux montrant de bonnes réponses. Un autre cas a reçu une chimiothérapie préopératoire et n'a montré aucune réponse au capécitabine postopératoire. L'étude de la sensibilité des PDO de ces trois cas aux composés correspondants a révélé que la sensibilité médicamenteuse des PDO était totalement cohérente avec les réponses cliniques des patients respectifs. Guillen KP et al. [20] ont généré des modèles PDX et PDO à partir d'échantillons tumoraux de patients atteints de cancer du sein avec résistance à l'hormonothérapie, récidive et métastase, et ont effectué des analyses histomorphologiques, génomiques et de sensibilité aux médicaments sur ces échantillons. Les résultats ont indiqué que les modèles PDX et PDO de cancer du sein reproduisaient fortement la biologie tissulaire et la génomique de leurs tumeurs sources, et leurs réponses aux médicaments anti-tumoraux étaient cohérentes. Dans cette étude, un patient atteint d'un cancer du sein triple négatif de stade IIA a développé une métastase hépatique environ un an après avoir subi une chimiothérapie préopératoire et une chirurgie. Les chercheurs ont effectué des tests de sensibilité aux médicaments in vitro et in vivo sur les modèles PDO et PDX construits et ont constaté que l'inhibiteur de microtubule éribuline avait le meilleur effet thérapeutique. Sur la base de cette découverte, le patient a été guidé pour recevoir un traitement à l'éribuline, entraînant une rémission complète de la métastase hépatique durant près de 5 mois. Ces études fournissent des preuves préliminaires du potentiel des PDO à guider l'utilisation clinique de médicaments pour les patients cancéreux. Des recherches supplémentaires ont montré qu'en comparant les différences de réponse médicamenteuse entre les organoïdes normaux et les PDO, des médicaments hautement sélectifs peuvent être identifiés, ce qui peut aider à réduire les effets secondaires toxiques chez les patients cliniques. Ainsi, réaliser des tests de sensibilité aux médicaments via les PDO pour découvrir le plan de traitement médicamenteux le plus approprié aidera à améliorer l'efficacité clinique pour les patients cancéreux, réduire les effets secondaires toxiques, le risque de résistance aux médicaments et la probabilité de récidive tumorale, maximisant le bénéfice du patient.

   Par conséquent, exploiter des modèles d'organoïdes de cancer de la vessie dérivés du patient pour réaliser des tests de sensibilité aux médicaments pour la chimiothérapie adjuvante dans le cancer de la vessie invasif du muscle, établir un système standardisé de test de sensibilité aux médicaments des organoïdes de cancer de la vessie, et formuler des critères de criblage pour les tests de sensibilité aux médicaments des organoïdes de cancer de la vessie, permettra de sélectionner les régimes de combinaison médicamenteuse optimaux. Cette approche peut aider à développer de nouveaux plans de traitement individualisés pour l'application clinique et subir une validation clinique multicentrique, réalisant finalement un véritable « test médicamenteux avatar ».

2. Question de recherche et objectifs (Élucidation des questions scientifiques et des objectifs de recherche)

Question de recherche : Cette étude utilise un plan d'essai clinique contrôlé pour comparer les taux de survie globale à un an, trois ans et cinq ans entre un groupe de patients recevant des interventions guidées par des tests de sensibilité aux médicaments sur organoïdes et un groupe de patients recevant un traitement empirique traditionnel. Une analyse de survie univariée de Kaplan-Meier sera utilisée pour comparer les différences de taux de récidive entre les deux groupes. L'étude vise à évaluer la valeur d'application des expériences de sensibilité aux médicaments sur organoïdes tumoraux dans le guidage de la chimiothérapie pour le cancer de la vessie.

Objectif de recherche : En observant l'efficacité clinique de la chimiothérapie adjuvante guidée par la méthode de sensibilité aux médicaments sur organoïdes tumoraux chez les patients atteints de cancer de la vessie, cette étude vise à évaluer la valeur d'application des expériences de sensibilité aux médicaments sur organoïdes tumoraux dans le guidage de la chimiothérapie individualisée pour le cancer de la vessie.