Évaluation de l'efficacité des médicaments de chimiothérapie néoadjuvante basée sur la technologie des organoïdes

1. Contexte de la recherche (Exposant la justification et l'importance de cette étude en combinant l'état de la recherche nationale et internationale)

   Le cancer de la vessie est une tumeur maligne originaire de l'urothélium de la vessie et occupe la première place en termes d'incidence parmi les tumeurs urogénitales en Chine.
   Parmi celles-ci, le carcinome urothélial est le plus fréquent, représentant plus de 90 % des cas de cancer de la vessie [1].
   Sur la base de la profondeur de l'invasion tumorale et des caractéristiques pronostiques, le cancer de la vessie est cliniquement classé en cancer de la vessie non invasif du muscle (NMIBC) et cancer de la vessie invasif du muscle (MIBC).
   Le MIBC constitue environ 20 % des nouveaux cas diagnostiqués de cancer de la vessie [2-3], mais son pronostic est significativement moins bon que celui du NMIBC, avec un taux de survie globale (OS) à 5 ans d'environ 60 %-70 % [4-5].

   Pour les patients atteints d'une maladie de stade T2~T4a sans métastase à distance, la cystectomie radicale (RC) est généralement le traitement principal.
   Cependant, malgré une RC et un curage ganglionnaire pelvien, environ 50 % des patients finissent par présenter une progression tumorale due à une dissémination métastatique [2-3].
   Par conséquent, l'association d'une thérapie systémique à la chirurgie joue un rôle crucial dans la réduction des taux de progression tumorale.
   La chimiothérapie néoadjuvante (NAC) à base de cisplatine a été évaluée pour la première fois comme stratégie thérapeutique potentielle pour le MIBC dans les années 1980 et a montré une efficacité prometteuse [6].
   Des études ultérieures ont associé la réduction de stade du MIBC induite par la NAC à une amélioration des taux de survie [7-8].
   L'essai BA06 30894 est la plus grande étude sur la NAC dans le cancer de la vessie à ce jour.
   Dans cet essai, 976 patients ont reçu soit une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, méthotrexate et vinblastine (CMV), soit aucune NAC avant une RC et/ou une radiothérapie.
   Avec un suivi médian de 8 ans, l'utilisation du CMV néoadjuvant a augmenté le taux de survie à 10 ans de 30 % à 36 % (HR, 0,84 ; IC à 95 %, 0,72-0,99 ;
   P = .037)
   [9-10].
   Pour les patients atteints d'un cancer de la vessie, la NAC peut éradiquer au maximum les cellules tumorales, réduire le volume tumoral, abaisser le stade clinique, augmentant ainsi les chances de résection chirurgicale complète, et prévenir une dissémination tumorale potentielle causée par la manipulation chirurgicale.
   Par conséquent, la NAC à base de cisplatine est devenue le traitement standard pour les patients MIBC éligibles selon la plupart des directives internationales [11].
   Actuellement, les agents de chimiothérapie néoadjuvante couramment utilisés incluent [12] : cisplatine, gemcitabine, méthotrexate, vinblastine, doxorubicine...
   Cependant, précisément en raison de la variété des médicaments de NAC et des méthodes d'administration différentes, le choix des schémas de chimiothérapie repose souvent sur l'expérience clinique des médecins ou sur des résultats de recherche spécifiques, manquant d'un standard unifié, et est caractérisé par l'aveuglement, l'empirisme et l'aléatoire.
   De plus, certains patients présentent une résistance intrinsèque à certains agents chimiothérapeutiques.
   Au moment où l'évaluation clinique confirme l'insensibilité d'un patient au médicament appliqué, des effets secondaires toxiques sévères se sont déjà produits, pouvant même conduire à une multirésistance (MDR), privant le patient de la possibilité de choisir d'autres traitements.
   Par conséquent, comment évaluer la réponse à la NAC, éviter les médicaments principalement résistants, et sélectionner directement des agents hautement sensibles pour parvenir à une chimiothérapie individualisée est devenu un point chaud de la recherche sur la NAC.

   La réalisation d'un traitement précis du cancer dépend largement des tests de sensibilité aux médicaments.
   Grâce à des tests de criblage précis et individualisés des médicaments de chimiothérapie, le plan de traitement le plus efficace et le moins toxique peut être déterminé pour chaque patient avant le début de la thérapie.
   Proposer un schéma de chimiothérapie adapté au patient individuel représente une nouvelle orientation de recherche pour parvenir à un traitement précis dans le cancer de la vessie et améliorer les taux de réponse à la chimiothérapie.
   Précédemment, les modèles précliniques plus couramment utilisés étaient les lignées cellulaires tumorales traditionnelles et les modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX).
   Bien que la culture de lignées cellulaires tumorales soit simple, elle est insuffisante pour simuler l'état de croissance des cellules tumorales dans le corps du patient, et les médicaments criblés par ce système ont une faible valeur d'application clinique.
   Bien que les modèles PDX puissent simuler les caractéristiques tumorales in vivo et préserver le microenvironnement tumoral, ils présentent des limites importantes, telles que des taux d'établissement stable relativement bas, des cycles de modélisation et d'évaluation longs (six mois à un an), étant chronophages et laborieux, les rendant difficiles à générer et à utiliser pour un criblage à haut débit de médicaments [13-16].
   Par conséquent, pour développer des stratégies de traitement et de prévention plus personnalisées adaptées aux caractéristiques génétiques, environnementales et de mode de vie uniques d'un individu, minimisant les risques et optimisant les résultats de l'intervention médicale, il est essentiel de développer des modèles de test de sensibilité aux médicaments qui peuvent simuler l'hétérogénéité et la complexité du cancer de la vessie.

   Les organoïdes, spécifiquement les organoïdes dérivés de patients (PDOs), sont des structures organotypiques tridimensionnelles formées par l'auto-assemblage de cellules souches in vitro.
   Ils peuvent se différencier en plusieurs types cellulaires spécifiques d'organes et présenter des interactions cellule-cellule, des interactions cellule-matrice extracellulaire et une organisation spatiale, reproduisant ainsi certaines fonctions et structures clés de vrais organes humains in vitro tout en maintenant des caractéristiques phénotypiques et génétiques stables.
   Comparés aux lignées cellulaires tumorales bidimensionnelles et aux modèles PDX, les organoïdes tumoraux peuvent être cultivés directement à partir du tissu propre du patient.
   Ces organoïdes peuvent reproduire efficacement des propriétés clés de la tumeur primaire, préserver la morphologie pathologique et les mécanismes biologiques du tissu du patient, conserver l'hétérogénéité tumorale et un microenvironnement tumoral plus authentique, et ont l'avantage d'un cycle de croissance court [17].
   Cela facilite leur utilisation pour des tests de sensibilité aux médicaments de chimiothérapie, aux agents ciblés moléculaires, aux anticorps anti-tumoraux, etc., chez les patients atteints de cancer en clinique, prédisant la réponse du patient aux médicaments, et présente un potentiel pour assister la prise de décision thérapeutique clinique.

   En 2018, une étude publiée dans Science a rapporté l'utilisation d'organoïdes de cancer gastro-intestinal métastatique pour des tests de sensibilité aux médicaments [18].
   Cette étude a comparé et analysé les différences de sensibilité à une série de médicaments ciblés et chimiothérapeutiques entre 21 patients cliniques et leurs PDOs correspondants, démontrant une forte cohérence entre les deux.
   Comparées aux résultats thérapeutiques réels des patients, les prédictions des PDOs étaient robustes (sensibilité 100 %, spécificité 93 %, valeur prédictive positive 88 %, et valeur prédictive négative 100 %).
   En 2020, Yao Y et al. [19] ont utilisé des tissus de biopsie de 112 patients atteints d'un cancer rectal localement avancé pour construire 96 organoïdes de cancer rectal.
   Quatre-vingts d'entre eux ont été sélectionnés pour tester leur réponse à la chimioradiothérapie, et les résultats ont montré que la sensibilité des organoïdes de cancer rectal à la chimioradiothérapie était très cohérente avec les réponses cliniques des patients (sensibilité 78 %, spécificité 92 %, exactitude 84 %).
   Par la suite, la cohérence entre la réponse médicamenteuse des PDOs et la réponse clinique des patients a également été observée dans le cancer gastrique, le cancer du sein et d'autres tumeurs.
   Yan HHN et al. [20] ont établi une biobanque d'organoïdes de cancer gastrique en utilisant des tissus tumoraux, des tissus normaux adjacents et des échantillons de métastases ganglionnaires de 34 patients atteints de cancer gastrique.
   Parmi eux, deux cas ont développé des métastases et ont reçu une thérapie combinée postopératoire avec cisplatine et 5-FU, tous deux montrant de bonnes réponses.
   Un autre cas a reçu une chimiothérapie préopératoire et n'a montré aucune réponse au capécitabine postopératoire.
   En étudiant la sensibilité des PDOs de ces trois cas aux composés correspondants, il a été révélé que la sensibilité médicamenteuse des PDOs était totalement cohérente avec les réponses cliniques des patients respectifs.
   Guillen KP et al. [21] ont généré des modèles PDX et PDO à partir d'échantillons tumoraux de patients atteints de cancer du sein avec résistance à l'endocrinothérapie, récidive et métastase, et ont effectué des analyses histomorphologiques, génomiques et de sensibilité médicamenteuse sur ces échantillons.
   Les résultats ont indiqué que les modèles PDX et PDO de cancer du sein reproduisaient fortement la biologie tissulaire et la génomique de leurs tumeurs sources, et leurs réponses aux médicaments anti-tumoraux étaient cohérentes.
   Dans cette étude, un patient atteint d'un cancer du sein triple négatif de stade IIA a développé une métastase hépatique environ un an après avoir subi une chimiothérapie préopératoire et une chirurgie.
   Les chercheurs ont effectué des tests de sensibilité médicamenteuse in vitro et in vivo sur les modèles PDO et PDX construits et ont trouvé que l'inhibiteur de microtubules éribuline avait le meilleur effet thérapeutique.
   Sur la base de cette découverte, le patient a été guidé pour recevoir un traitement à l'éribuline, entraînant une rémission complète de la métastase hépatique durant près de 5 mois.
   Ces études fournissent des preuves préliminaires du potentiel des PDOs à guider l'utilisation clinique de médicaments pour les patients atteints de cancer.
   Des recherches supplémentaires ont montré qu'en comparant les différences de réponse médicamenteuse entre les organoïdes normaux et les PDOs, des médicaments hautement sélectifs peuvent être identifiés, ce qui peut aider à réduire les effets secondaires toxiques chez les patients cliniques.
   Ainsi, réaliser des tests de sensibilité aux médicaments via les PDOs pour découvrir le plan de traitement médicamenteux le plus adapté aidera à améliorer l'efficacité clinique pour les patients atteints de cancer, réduire les effets secondaires toxiques, le risque de résistance médicamenteuse et la probabilité de progression tumorale, maximisant le bénéfice du patient.

   Par conséquent, tirer parti des modèles d'organoïdes de cancer de la vessie dérivés de patients pour réaliser des tests de sensibilité aux médicaments de chimiothérapie néoadjuvante pour le cancer de la vessie invasif du muscle, établir un système standardisé de test de sensibilité aux médicaments des organoïdes de cancer de la vessie, et formuler des critères de criblage pour les tests de sensibilité médicamenteuse des organoïdes de cancer de la vessie, permettra de sélectionner les schémas de combinaison de médicaments néoadjuvants optimaux.
   Cette approche peut aider à développer de nouveaux plans de traitement individualisés pour l'application clinique et subir une validation clinique multicentrique, parvenant finalement à un véritable « test médicamenteux avatar ».

2. Questions et objectifs de recherche (Explicitant les questions scientifiques et les objectifs de recherche)

Question de recherche : Cette étude utilise un plan d'essai contrôlé clinique pour comparer les taux de survie globale à un an, trois ans et cinq ans entre un groupe de patients recevant des interventions guidées par des tests de sensibilité médicamenteuse sur organoïdes et un groupe de patients recevant un traitement empirique traditionnel.
Une analyse de survie univariée de Kaplan-Meier sera utilisée pour comparer les différences de survie globale entre les deux groupes.
L'étude vise à évaluer la valeur d'application des expériences de sensibilité médicamenteuse sur organoïdes tumoraux dans la guidance de la chimiothérapie néoadjuvante pour le cancer de la vessie.

Objectif de recherche : En observant l'efficacité clinique de la chimiothérapie néoadjuvante guidée par la méthode de sensibilité médicamenteuse sur organoïdes tumoraux chez les patients atteints de cancer de la vessie, cette étude vise à évaluer la valeur d'application des expériences de sensibilité médicamenteuse sur organoïdes tumoraux dans la guidance d'une chimiothérapie néoadjuvante individualisée pour le cancer de la vessie.