肥満における食事とエフェドリンおよびカフェインによる治療の細胞レベルでのエネルギー代謝への影響

この試験は、イタリア保健省によって承認された「心血管疾患の予防のための栄養的、社会的行動的および代謝的要因の間の相互作用：一般集団に対する栄養戦略の開発」という名前の多施設研究のサブプロジェクトの一部でした。 このサブプロジェクトは、食事、熱発生、肥満に特化したものでした。

1. エフェドリンとカフェイン (EC) の組み合わせは、人間の肥満治療に広く使用されており、減量のために多くの国で広く販売されている多くのハーブ製剤にまだ存在しています. この薬が動物と人間の両方の代謝率を高めることはよく知られています。 エフェドリンは、α および β アドレナリン受容体のアゴニストです。さらに、それは交感神経ニューロンからのノルエピネフリンの放出を誘導するため、混合プロファイルを持つ交感神経模倣薬です。 カフェインは、ノルエピネフリンとドーパミンの両方の放出を増加させ、脳のいくつかの領域でニューロン活動を刺激します。 さらに、カフェインは、交感神経系 (SNS) に対するアデノシンの抑制効果に拮抗します。 SNS活動のこの変調は、ECの熱効果の可能な説明かもしれません。 実際、エピネフリンは、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内膜に局在するミトコンドリア キャリアのメンバーである脱共役タンパク質 1 (UCP1) を活性化します。 UCP1 の生理的役割は、酸化的リン酸化を切り離すことです。したがって、ほとんどのエネルギーは ATP に変換されるのではなく、熱として消費されます。 UCP1 は褐色脂肪細胞ミトコンドリアに固有ですが、ヒト WAT 内に散在する UCP1 を発現する茶色のような多房性脂肪細胞が観察されています。 実際、UCP1 mRNAは成人のすべての脂肪組織で検出されており、ヒト腹腔内脂肪組織の脂肪細胞の100～200個に1個がUCP1を発現していると推定されています。 褐色様脂肪細胞およびUCP1の寒冷誘発発生には、以前は白色の脂肪組織におけるβ3-アドレナリン受容体の存在が必要であり、β3-アドレナリン受容体の存在はエネルギー消費および酸素消費の完全な刺激に必要であることが示されています。白い脂肪組織。

   褐色脂肪組織 (BAT) でのみ発現する UCP1 に加えて、ミトコンドリア陰イオン担体タンパク質ファミリーの別のメンバー、すなわち脱共役タンパク質 3 (UCP3) は、エネルギー恒常性において生理学的役割を果たす可能性があります。 それは骨格筋でほぼ排他的に発現し、2 つの転写アイソフォームを示します: ロング フォーム (UCP3L) とショート フォーム (UCP3S)。 短期間のカロリー制限により、やせた人および肥満の人の UCP3 mRNA レベルが約 2 倍から 3 倍増加しました。

2. 食事のみと比較して EC の熱産生効果を調査するためにヒトで行われた小規模な研究はごくわずかであるため、本研究では、骨格筋における UCP3 発現と脂肪組織におけるベータ 3 アドレナリン受容体発現を調べました。閉経期の病的肥満の女性が、プラセボまたはECのいずれかで30日間治療され、その後肥満手術を受けました。
3. 研究対象は、病的肥満の成人女性、すなわち、BMI ≥ 40 kg/m2 で、外科部門 (Molinette Hospital、Turin、Italy) の肥満手術の待機リストから選択されます。 治療期間中、すべての患者に低カロリー食（間接熱量測定で測定したエネルギー消費量の約 70% の総エネルギー量）を与え、20% のタンパク質、55% の炭水化物、25% の脂肪を含み、その半分は一価不飽和であり、 35 g/日の繊維。 患者は、EC (200/20mg t.i.d.) またはプラセボのいずれかによる 30 日間の治療に無作為に割り付けられます。 彼らは全治療期間中、Piancavallo (VB、イタリア) の San Giuseppe Hospital-Istituto Auxologico Italiano の代謝ユニットに入院しています。 EC 投与は 100/10 mg t.i.d. の初期用量で開始します。最初の 1 週間は、その後 200/20 mg の全量を 1 日 3 回服用します。 安静時エネルギー消費は、ベースライン時および研究終了時に間接熱量測定によって測定されます。 試験薬（活性化合物およびプラセボ）は、病院の薬局によって調製されました。
4. 薬剤の安全性と心機能への影響を評価するために、血圧を 1 日 3 回測定します。心電図と心エコー検査の両方がベースラインと毎週記録されています。 食事と投薬期間の後、患者は肥満外科手術のために外科（モリネット病院、トリノ）に移されます。 薬物治療 (EC およびプラセボ) は、外科的介入の前日に中止されます。 腹直筋および皮下および大網脂肪組織の小さな生検を手術中に採取し、直ちに液体窒素で凍結し、その後の分析のために-80°Cで保存します。
5. UCP3S および UCP3L mRNA レベルは、ミラノ大学薬理学科で定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって測定されます。 脂肪組織におけるベータ 3 アドレナリン受容体の存在は、アンコナ大学の人体解剖学科で、モノクローナル抗ヒト ベータ 3 アドレナリン受容体抗体を使用したアビジン-ビオチン ペルオキシダーゼ法による免疫組織化学によって評価されます。