- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02048215
Efecto sobre el metabolismo energético a nivel celular de la dieta más tratamiento con efedrina y cafeína en la obesidad
Evaluación de la dieta y el tratamiento con una combinación de efedrina y cafeína sobre la termogénesis, la función cardíaca y la expresión de proteínas desacopladoras en tejido adiposo y muscular de pacientes con obesidad mórbida sometidos a cirugía bariátrica.
Breve resumen Este ensayo fue parte de un subproyecto dirigido a la dieta, la termogénesis y la obesidad de un estudio multicéntrico más grande llamado "Interacción entre factores nutricionales, socio-conductuales y metabólicos para la prevención de enfermedades cardiovasculares: desarrollo de estrategias nutricionales en la población general".
La combinación de efedrina y cafeína (EC) ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento de la obesidad humana. Se sabe que este medicamento aumenta la tasa metabólica tanto en animales como en humanos. La efedrina es un agonista de los adrenoceptores α y β; además, induce la liberación de norepinefrina de las neuronas simpáticas. La cafeína aumenta la liberación de norepinefrina y dopamina y estimula la actividad neuronal en varias regiones del cerebro. Presumimos que el tratamiento con EC podría ejercer un efecto específico sobre la lipólisis y la termogénesis mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos beta-3 en el tejido adiposo y estimulando el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, es decir, la energía se disipa como calor en lugar de convertirse en trifosfato de adenosina (ATP)
Nuestro estudio es un ensayo doble ciego, controlado con placebo, de 4 semanas para investigar el efecto de la dieta hipocalórica sola o combinada con el tratamiento con EC de mujeres con obesidad mórbida sobre la termogénesis, la expresión de UCP 3 (en tejido muscular) y de beta-3 adrenorreceptores (en el tejido adiposo). Los sujetos se asignan aleatoriamente a EC (200/20 mg) o placebo administrados tres veces al día por vía oral junto con una dieta deficitaria en energía (70% del gasto energético en reposo), comenzando un mes antes de someterse a la cirugía bariátrica. Los criterios de valoración principales del estudio son el cambio de peso analizado por intención de tratar, cambios en el gasto energético en reposo, UCP3 (isoforma larga y corta), niveles de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) en el recto abdominal e inmunotinción para receptores adrenérgicos beta-3 en tejido adiposo subcutáneo y omental. También se miden la epinefrina plasmática, la norepinefrina, los triglicéridos, los ácidos grasos libres, el glicerol, la TSH, la tiroxina libre (fT4), la triyodotironina libre (fT3), la glucosa en ayunas, la insulina y el índice de evaluación del modelo de homeostasis (HOMA), al inicio y al final de los tratamientos. .
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo formaba parte de un subproyecto de un estudio multicéntrico denominado "Interacción entre factores nutricionales, socioconductuales y metabólicos para la prevención de enfermedades cardiovasculares: desarrollo de estrategias nutricionales en la población general" aprobado por el Ministerio de Salud de Italia. El subproyecto se dirigió específicamente a la dieta, la termogénesis y la obesidad.
La combinación de efedrina y cafeína (EC) se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la obesidad humana y todavía está presente en muchas preparaciones a base de hierbas que se venden ampliamente en muchos países para bajar de peso. Es bien sabido que este medicamento aumenta la tasa metabólica tanto en animales como en humanos. La efedrina es un agonista de los adrenoceptores α y β; además, induce la liberación de norepinefrina de las neuronas simpáticas y, por lo tanto, es un fármaco simpático-mimético con un perfil mixto. La cafeína aumenta la liberación de norepinefrina y dopamina y estimula la actividad neuronal en varias regiones del cerebro. Además, la cafeína antagoniza los efectos inhibitorios de la adenosina sobre el sistema nervioso simpático (SNS). Esta modulación de la actividad del SNS puede ser una posible explicación del efecto térmico de la EC. De hecho, la epinefrina activa la proteína desacopladora 1 (UCP1), un miembro de los transportadores mitocondriales localizados en la membrana mitocondrial interna en los adipocitos marrones. El papel fisiológico de UCP1 es desacoplar la fosforilación oxidativa, por lo que la mayor parte de la energía se disipa en forma de calor en lugar de convertirse en ATP. UCP1 es exclusivo de las mitocondrias de adipocitos marrones, aunque se han observado adipocitos multiloculares de tipo marrón que expresan UCP1 intercalados dentro de WAT humano. En realidad, se ha detectado ARNm de UCP1 en todos los tejidos adiposos en humanos adultos, y se ha estimado que 1 de cada 100-200 adipocitos en tejido adiposo intraperitoneal humano expresa UCP1. Se ha demostrado que la aparición inducida por el frío de adipocitos marrones y UCP1 requiere la presencia del adrenoceptor β3 en el tejido adiposo previamente blanco y la presencia del adrenoceptor β3 es necesaria para la estimulación completa del gasto de energía y el consumo de oxígeno en tejido adiposo blanco.
Además de la UCP1, expresada exclusivamente en el tejido adiposo marrón (BAT), otro miembro de la familia de proteínas portadoras de aniones mitocondriales, es decir, la proteína desacopladora 3 (UCP3), podría desempeñar un papel fisiológico en la homeostasis energética. Se expresa casi exclusivamente en el músculo esquelético y exhibe dos isoformas transcripcionales: una forma larga (UCP3L) y una forma corta (UCP3S). Una breve restricción calórica resultó en un aumento de ~2 a 3 veces en los niveles de ARNm de UCP3 en humanos delgados y obesos.
- Debido a que solo se han realizado unos pocos estudios pequeños en humanos para investigar los efectos termogénicos de la CE en comparación con la dieta únicamente, en el presente estudio examinamos la expresión de UCP3 en el músculo esquelético y la expresión del adrenoceptor beta-3 en el tejido adiposo de pre- mujeres menopáusicas con obesidad mórbida tratadas con placebo o EC durante 30 días que posteriormente se sometieron a cirugía bariátrica.
- Los sujetos del estudio son mujeres adultas con obesidad mórbida, es decir, índice de masa corporal ≥ 40 kg/m2, seleccionadas de la lista de espera para cirugía bariátrica en el Departamento de Cirugía (Hospital Molinette, Turín, Italia. Durante el período de tratamiento, todos los pacientes reciben una dieta hipocalórica (contenido energético total de ~70 % del gasto energético, medido por calorimetría indirecta) y que contiene 20 % de proteínas, 55 % de carbohidratos, 25 % de grasas, la mitad de las cuales son monoinsaturadas y 35 g/día de fibras. Los pacientes se aleatorizan a un tratamiento de 30 días con EC (200/20 mg tres veces al día) o placebo. Están hospitalizados, durante todo el período de tratamiento, en la unidad metabólica del Hospital San Giuseppe-Istituto Auxologico Italiano en Piancavallo (VB, Italia). La administración de EC comienza con una dosis inicial de 100/10 mg t.i.d. durante la primera semana y luego continúa con la dosis completa de 200/20 mg t.i.d. El gasto de energía en reposo se mide mediante calorimetría indirecta al inicio y al final del estudio. Las píldoras del estudio (compuesto activo y placebo) fueron preparadas por la Farmacia del Hospital.
- Para evaluar la seguridad del fármaco y el efecto sobre la función cardíaca, la presión arterial se mide tres veces al día; tanto la electrocardiografía como la ecocardiografía se registran al inicio del estudio y cada semana. Después del período de dieta y medicamentos, los pacientes son transferidos al Departamento de Cirugía (Hospital Molinette, Turín) para la cirugía bariátrica. El tratamiento farmacológico (CE y placebo) se suspende el día anterior a la intervención quirúrgica. Se toman pequeñas biopsias de recto abdominal y de tejido adiposo subcutáneo y epiplón durante la cirugía, se congelan inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacenan a -80°C para su posterior análisis.
- Los niveles de ARNm de UCP3S y UCP3L se miden mediante reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Milán. La presencia de adrenorreceptor beta-3 en el tejido adiposo se evalúa mediante inmunohistoquímica mediante la técnica de avidina-biotina peroxidasa utilizando anticuerpos monoclonales anti-adrenérgicos beta-3 humanos en el Departamento de Anatomía Humana de la Universidad de Ancona.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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VB
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Verbania, VB, Italia, 28824
- Istituto Auxologico Italiano -Ospedale San Giuseppe
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- mujeres premenopáusicas
- índice de masa corporal ≥ 40 kg/m2
- con peso estable en los tres meses previos al estudio
- programado para cirugía bariátrica
- en quienes la pérdida de peso era clínicamente aconsejable antes de la cirugía para reducir el riesgo quirúrgico
- no fumadores o fumando menos de 5 cigarrillos por día
Criterio de exclusión:
- el embarazo
- enfermedad isquémica del corazón
- falla cardiaca
- presión arterial alta que requiere tratamiento farmacológico
- taquiarritmia
- síndrome del seno enfermo
- bloqueo auriculoventricular
- bloqueo ventricular de dos haces
- enfermedades cerebrovasculares
- enfermedad arterial periférica oclusiva
- insuficiencia renal
- tratamiento actual con medicamentos que pueden afectar la tasa metabólica (p. bloqueadores β-adrenérgicos, hormonas tiroideas).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Efedrina + Cafeína + dieta
Efedrina 20 mg + Cafeína 200 mg cápsula t.i.d. durante un mes más dieta hipocalórica
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Los pacientes se aleatorizan a un tratamiento de 30 días con EC (200/20 mg tres veces al día) o placebo.
La administración de EC comienza con una dosis inicial de 100/10 mg t.i.d. durante la primera semana y luego continúa con la dosis completa de 200/20 mg t.i.d.
Los pacientes son hospitalizados durante todo el período de tratamiento, en la unidad metabólica del Hospital San Giuseppe-Istituto Auxologico Italiano en Piancavallo (VB, Italia).
Durante el período de tratamiento, todos los pacientes reciben una dieta hipocalórica (contenido energético total de ~70 % del gasto energético, medido por calorimetría indirecta) y que contiene 20 % de proteínas, 55 % de carbohidratos, 25 % de grasas, la mitad de las cuales son monoinsaturadas y 35 g/día de fibras.
Otros nombres:
Los pacientes se aleatorizan a un tratamiento de 30 días con EC (200/20 mg tres veces al día) o placebo.
La administración de EC comienza con una dosis inicial de 100/10 mg t.i.d. durante la primera semana y luego continúa con la dosis completa de 200/20 mg t.i.d.
Los pacientes son hospitalizados durante todo el período de tratamiento, en la unidad metabólica del Hospital San Giuseppe-Istituto Auxologico Italiano en Piancavallo (VB, Italia).
Durante el período de tratamiento, todos los pacientes reciben una dieta hipocalórica (contenido energético total de ~70 % del gasto energético, medido por calorimetría indirecta) y que contiene 20 % de proteínas, 55 % de carbohidratos, 25 % de grasas, la mitad de las cuales son monoinsaturadas y 35 g/día de fibras.
Otros nombres:
Los pacientes se aleatorizan a un tratamiento de 30 días con EC (200/20 mg tres veces al día) o placebo.
La administración de EC comienza con una dosis inicial de 100/10 mg t.i.d. durante la primera semana y luego continúa con la dosis completa de 200/20 mg t.i.d.
Los pacientes son hospitalizados durante todo el período de tratamiento, en la unidad metabólica del Hospital San Giuseppe-Istituto Auxologico Italiano en Piancavallo (VB, Italia).
Durante el período de tratamiento, todos los pacientes reciben una dieta hipocalórica (contenido energético total de ~70 % del gasto energético, medido por calorimetría indirecta) y que contiene 20 % de proteínas, 55 % de carbohidratos, 25 % de grasas, la mitad de las cuales son monoinsaturadas y 35 g/día de fibras.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo + dieta
Cápsula de placebo de aspecto similar t.i.d. durante un mes más dieta hipocalórica
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Los pacientes se aleatorizan a un tratamiento de 30 días con EC (200/20 mg tres veces al día) o placebo.
La administración de EC comienza con una dosis inicial de 100/10 mg t.i.d. durante la primera semana y luego continúa con la dosis completa de 200/20 mg t.i.d.
Los pacientes son hospitalizados durante todo el período de tratamiento, en la unidad metabólica del Hospital San Giuseppe-Istituto Auxologico Italiano en Piancavallo (VB, Italia).
Durante el período de tratamiento, todos los pacientes reciben una dieta hipocalórica (contenido energético total de ~70 % del gasto energético, medido por calorimetría indirecta) y que contiene 20 % de proteínas, 55 % de carbohidratos, 25 % de grasas, la mitad de las cuales son monoinsaturadas y 35 g/día de fibras.
Otros nombres:
Los pacientes se aleatorizan a un tratamiento de 30 días con EC (200/20 mg tres veces al día) o placebo.
La administración de EC comienza con una dosis inicial de 100/10 mg t.i.d. durante la primera semana y luego continúa con la dosis completa de 200/20 mg t.i.d.
Los pacientes son hospitalizados durante todo el período de tratamiento, en la unidad metabólica del Hospital San Giuseppe-Istituto Auxologico Italiano en Piancavallo (VB, Italia).
Durante el período de tratamiento, todos los pacientes reciben una dieta hipocalórica (contenido energético total de ~70 % del gasto energético, medido por calorimetría indirecta) y que contiene 20 % de proteínas, 55 % de carbohidratos, 25 % de grasas, la mitad de las cuales son monoinsaturadas y 35 g/día de fibras.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el gasto de energía en reposo
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 mes
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El gasto energético en reposo se mide por calorimetría indirecta
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Línea de base y 1 mes
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Monitoreo de la presión arterial
Periodo de tiempo: Línea de base y diariamente durante 30 días (t.i.d.)
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Línea de base y diariamente durante 30 días (t.i.d.)
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Monitoreo electrocardiográfico
Periodo de tiempo: Línea de base y en la semana 2,3,4
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Línea de base y en la semana 2,3,4
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Monitoreo de ultrasonido cardíaco
Periodo de tiempo: Línea de base y en la semana 2,3,4
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Medición de ultrasonido cardíaco para evaluar posibles cambios perjudiciales
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Línea de base y en la semana 2,3,4
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Cambios en la glucosa en ayunas
Periodo de tiempo: Línea de base y al mes
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Los pacientes son evaluados mediante prueba de tolerancia a la glucosa oral al inicio y después de un mes de tratamiento, con evaluación de glucosa, insulina, ácidos grasos libres y glicerol.
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Línea de base y al mes
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Cambios en la insulina en ayunas
Periodo de tiempo: línea de base y un mes
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Los pacientes son evaluados mediante prueba de tolerancia a la glucosa oral al inicio y después de un mes de tratamiento, con evaluación de glucosa, insulina, ácidos grasos libres y glicerol.
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línea de base y un mes
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Cambios en los ácidos grasos libres en ayunas
Periodo de tiempo: línea de base y un mes
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Los pacientes son evaluados mediante prueba de tolerancia a la glucosa oral al inicio y después de un mes de tratamiento, con evaluación de glucosa, insulina, ácidos grasos libres y glicerol.
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línea de base y un mes
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Cambios en el glicerol en ayunas
Periodo de tiempo: base y un mes
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Los pacientes son evaluados mediante prueba de tolerancia a la glucosa oral al inicio y después de un mes de tratamiento, con evaluación de glucosa, insulina, ácidos grasos libres y glicerol.
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base y un mes
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Cambios en la función tiroidea (TSH, T3, T4)
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 mes
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Línea de base y 1 mes
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Cambios en la noradrenalina plasmática
Periodo de tiempo: Línea de base y 1 mes
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Línea de base y 1 mes
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Cambios en el peso corporal
Periodo de tiempo: línea de base y 1 mes
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línea de base y 1 mes
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Expresión de adrenoceptores beta-3 en tejido adiposo humano
Periodo de tiempo: un mes
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La expresión del adrenoceptor beta-3 se mide en muestras de tejido subcutáneo y omental durante la cirugía bariátrica después de un mes de intervención farmacológica
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un mes
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Expresión de UCP-3 en tejido muscular humano
Periodo de tiempo: Un mes
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La expresión de UCP-3 se mide en tejido del músculo recto abdominal muestreado durante la cirugía bariátrica después de un mes de intervención farmacológica
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Un mes
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Maria L Petroni, MD, Istituto Auxologico Italiano
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Dulloo AG, Miller DS. The thermogenic properties of ephedrine/methylxanthine mixtures: human studies. Int J Obes. 1986;10(6):467-81.
- Astrup A, Breum L, Toubro S. Pharmacological and clinical studies of ephedrine and other thermogenic agonists. Obes Res. 1995 Nov;3 Suppl 4:537S-540S. doi: 10.1002/j.1550-8528.1995.tb00224.x.
- Miller DS, Stock MJ, Stuart JA. Proceedings: The effects of caffeine and carnitine on the oxygen consumption of fed and fasted subjects. Proc Nutr Soc. 1974 Sep;33(2):28A-29A. No abstract available.
- Acheson KJ, Zahorska-Markiewicz B, Pittet P, Anantharaman K, Jequier E. Caffeine and coffee: their influence on metabolic rate and substrate utilization in normal weight and obese individuals. Am J Clin Nutr. 1980 May;33(5):989-97. doi: 10.1093/ajcn/33.5.989.
- Astrup A, Toubro S, Christensen NJ, Quaade F. Pharmacology of thermogenic drugs. Am J Clin Nutr. 1992 Jan;55(1 Suppl):246S-248S. doi: 10.1093/ajcn/55.1.246s.
- Bellet S, Roman L, DeCastro O, Kim KE, Kershbaum A. Effect of coffee ingestion on catecholamine release. Metabolism. 1969 Apr;18(4):288-91. doi: 10.1016/0026-0495(69)90049-3. No abstract available.
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- Klaus S, Casteilla L, Bouillaud F, Ricquier D. The uncoupling protein UCP: a membraneous mitochondrial ion carrier exclusively expressed in brown adipose tissue. Int J Biochem. 1991;23(9):791-801. doi: 10.1016/0020-711x(91)90062-r. No abstract available.
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- Millet L, Vidal H, Andreelli F, Larrouy D, Riou JP, Ricquier D, Laville M, Langin D. Increased uncoupling protein-2 and -3 mRNA expression during fasting in obese and lean humans. J Clin Invest. 1997 Dec 1;100(11):2665-70. doi: 10.1172/JCI119811.
- De Matteis R, Arch JR, Petroni ML, Ferrari D, Cinti S, Stock MJ. Immunohistochemical identification of the beta(3)-adrenoceptor in intact human adipocytes and ventricular myocardium: effect of obesity and treatment with ephedrine and caffeine. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002 Nov;26(11):1442-50. doi: 10.1038/sj.ijo.0802148.
- Bracale R, Petroni ML, Davinelli S, Bracale U, Scapagnini G, Carruba MO, Nisoli E. Muscle uncoupling protein 3 expression is unchanged by chronic ephedrine/caffeine treatment: results of a double blind, randomised clinical trial in morbidly obese females. PLoS One. 2014 Jun 6;9(6):e98244. doi: 10.1371/journal.pone.0098244. eCollection 2014.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Sobrenutrición
- Trastornos Nutricionales
- Exceso de peso
- Peso corporal
- Obesidad
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes adrenérgicos
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Inhibidores de enzimas
- Antagonistas purinérgicos
- Agentes Purinérgicos
- Inhibidores de la fosfodiesterasa
- Antagonistas del receptor P1 purinérgico
- Estimulantes del Sistema Nervioso Central
- Simpaticomiméticos
- Agentes vasoconstrictores
- Cafeína
- Efedrina
Otros números de identificación del estudio
- THERMODIET
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