ニューロモデュレーションによる統合失調症の妄想治療の強化 (tACS)

目的：

この研究の目的は、ニューロモデュレーションを使用して統合失調症の妄想の非薬理学的治療の形態を強化し、脳波 (EEG) および行動測定を使用して効果を確認することです (Whitman et al., in press; Whitman, Minz & Woodward, 2013)。 具体的には、経頭蓋交流電流刺激 (tACS) は、精神病の治療のためのメタ認知トレーニング (MCT) への参加の結果を改善するために使用されます。

MCT は、統合失調症と精神病に関する現在の認知神経精神医学の研究結果から直接開発されたグループベースのプログラムです。 MCT は、研究所で得られた知識を共有して、精神病を経験している個人が自分の病気に関連する思考パターンをより認識できるようにします。 メタ認知トレーニングの主な目的は、人々が妄想の原因となる思考パターンを変えるのを助けることであり、それによって病気の再発を回避したり、妄想の影響を軽減したりすることです (Moritz et al., 2014)。

tACS は非侵襲的な脳刺激技術であり、刺激電極下の皮質領域での神経発火の可能性を変えるために、弱い電流が頭部に印加されます (Antal & Paulus, 2013)。

仮説：

ニューロモデュレーションは、統合失調症における妄想の重症度の軽減において、非薬理学的治療プログラムである MCT の利点を高めます。

理由:

統合失調症患者が妄想の根底にある思考パターンに気付くように支援することは、これらの思考パターンに対抗するための効果的なツールを提供することが明らかになりました (Moritz et al., 2013; Mortiz et al., 2014)。 妄想の治療のためのMCTプログラムには、日常の現実の解釈が疑問視されなければならない状況を経験することが含まれます. 実証研究とメタ分析は、MCT が治療完了後 3 年まで有効であることを示しています (アクティブ コントロール条件と通常の治療 (TAU) と比較して)。

これらの成功にもかかわらず、統合失調症の治療は非常に効果的であると見なすことはできず、効果の大きさには常に改善の余地があります. ニューロモジュレーションは、MCTの前に病的な脳機能を健康な状態に偏らせ、日常の現実の解釈に疑問を投げかけることへの開放性を高め、妄想のMCT治療の効果を高めることにより、この改善を提供できます. tACS は、ほぼ完全に非侵襲的であり、刺激電極下の皮質領域における神経発火の可能性を変化させる純粋な調節性です。 現実を解釈する際に健康な脳がどのように機能するかに応じて、さまざまな振動周波数で変調することが可能になりました。

提案された研究には、振動を標的とした神経調節プロトコルの適用が含まれており、日常の現実の解釈に疑問を投げかけることを促進する状態に向かって脳機能をバイアスし、それによって妄想の重症度を軽減し、統合失調症の妄想の治療のためのトレーニングプログラムへの反応を高めます。妄想につながる思考パターン。 研究者は、現実の解釈を含む意思決定タスクで行われたパフォーマンスと脳波測定を使用して、ニューロモジュレーションによって誘発された脳の変化を記録することを計画しており、そのパフォーマンスは妄想の重症度と相関しています。 このタスクには、証拠が仮説と一致する可能性を判断することが含まれます。この判断された可能性は、患者が強い妄想を持っている場合に増加することが示されています。 研究者は、このタスク状態 (つまり、証拠と仮説の一致) が、タスク ポジティブ ネットワークでアルファ パワーの増加を誘発し、デフォルト モード ネットワークでベータ パワーの減少を誘発することを示しました (Whitman et al., in press)。 これは、タスクポジティブネットワークでアルファバンドのパワーを最大化すると、脳がより健康な状態にバイアスされ、現実についての仮説をテストするための証拠を比較検討する必要があることを示唆しています。これは、前述の意思決定タスクで行われた EEG および行動測定で確認できます。 、MCTに対する反応の高まり、それに対応する妄想の重症度の低下.

研究デザイン:

tACS を含むニューロモデュレーションは、背内側前頭前野領域でアルファ バンドのパワーを増加させることを目標とし、これは腹内側領域のベータ バンドのパワーも減少させると予想されます。 これは、EEG 記録とソース推定によって確認されます (Whitman et al., in press; Whitman, Minz & Woodward, 2013)。 MCT は 4 週間のプログラムで、1 時間のセッションが 8 回行われます。 TAU は 4 週間の待機リスト コントロール グループです。 偽神経調節には、神経調節条件と同じ脳領域への低グレード電流のランダムなパターンの適用が含まれます (Antal & Paulus, 2013)。 妄想の重症度は、精神病の精神病症状評価尺度 (PSYRATS) (Haddock et al., 1999) によって測定されます。 関心のある行動尺度は、証拠と仮説の間の一致の評価であり、妄想が減少するにつれて減少するはずです。

統計分析：

グループ間 (ニューロモジュレーション/MCT 対 シャム/MCT 対 ニューロモジュレーション/TAU) の分散分析 (ANOVA) は、仮説の下で、MCT または TAU の前後で、行動測定値および妄想の重症度で計算された変化スコアに対して実行されます。妄想の重症度の減少は、偽/MCTおよび神経調節/TAU条件と比較して、神経調節/MCT条件で大きくなります。

制御相研究: DREAM 研究、聴覚脳研究、サッケード研究に対するニューロモデュレーションの効果。 以下にそれぞれ説明します。

対照相研究の目的:

これらの研究の目的は、経頭蓋交流刺激 (tACS) による健康な参加者の皮質における脳振動の調節における EGI GTEN システムの有効性を確立することです。 私たちの研究のこの制御/パイロット段階では、GTENシステムを使用したニューロモデュレーションにより、標的皮質領域の特定の周波数帯域のパワーの変化を誘発できることを確立することを目指しており、そうすることで単純なパフォーマンスが一時的に変化するかどうかを評価します健康なコントロールにおける認知および知覚プロセス。 これは、関心のある主要な研究 (精神病の妄想のためのメタ認知トレーニングの補助としての tACS) のために、刺激プロトコルを患者集団に翻訳するための最初のステップになります。

対照相試験の正当化:

経頭蓋交流刺激 (tACS) は、頭皮に正弦波電流を印加することにより、人間の進行中の脳振動に影響を与えるために使用される非侵襲的な方法です (Antal & Paulus, 2013; Vosskuhl, Strüber, & Herrmann, 2018)。 脳波計 (EEG) で測定される人間の脳の振動は、1 ～ 100 Hz の範囲であり、デルタ (1 ～ 3 Hz)、シータ (4 ～ 8 Hz)、アルファ (8 ～ 12 Hz)、ベータ 1 と呼ばれます。 (13-30 Hz)、およびガンマ (30-40 Hz) 振動。 自発的に、または外部刺激に反応して生成される振動は、細胞のリズミカルまたは反復的な電気的活動の結果であり、脳領域のコミュニケーションに関与することが知られています (Vosskuhl et al., 2018)。 リズミカルな電気的活動の同期は、リズミカルな活動の周波数帯域でのパワーの増加につながります。 たとえば、40Hz の周波数で聴覚刺激 (「聴覚同調」) を提示すると、聴覚皮質の 40Hz 脳振動のパワーが増加します。この現象は、聴覚定常状態応答 (ASSR; Galambos、Makeig、 & Talmachoff, 1981; O'Donnell et al., 2013)。

以前の研究は主に、頭皮に 2 つの大きな電極を使用して、関心のある振動周波数範囲で脳の活動を調節するシステムに依存していました。 GTEN には 256 の潜在的な刺激部位と高度なソース ローカリゼーション技術があり、「相反原理」に従って電極を調整して組み合わせることで電流を正確に計画し、適用することができます (Dmochowski、Koessler、Norcia、Bikson、& Parra、2017; Fernandez-Corazza, Turovets, Luu, Anderson, & Tucker, 2016)。 「相反原理」は、記録された EEG 信号の脳ソースの最適なターゲティング/刺激を可能にするプロセスです。 GTEN システムには、まさにこの目的のためのソフトウェアが組み込まれており、研究者は、電極の小さなサブセット (4-7) を使用して、関心のある脳領域を最適に標的とする振動周波数の支配的な力で電極をプログラムすることができます。 この相反性の原則は、脳と行動の間の因果関係を実証する能力において画期的です。関心のある脳活動を生み出すまさに脳のソースをターゲットにし、パフォーマンスに対する行動の影響を観察しながら tACS を適用することによって (例えば、反応時間、精度)、認知プロセスを脳振動の特定のパターンに実験的に関連付けることができます。 この方法でこれらの方法を使用できることを確立することは、妄想のメタ認知トレーニングの補助としての tACS の研究の重要な前兆となります。 tACS を使用して脳内の進行中のネットワーク アクティビティにバイアスをかける作業は、対象のアクティビティを生成するネットワークを正確にターゲットにし、それによって単純な認知タスクのパフォーマンスが一時的に変化するかどうかを文書化できることにかかっています。

健康なコントロールを使用した「パイロット/コントロール」フェーズは、GTEN システムに慣れ、GTEN tACS が皮質興奮性と認知プロセスに短期的な変化をもたらすパラメーターを最適化できるようにします。 これらの洞察は、ニューロモデュレーションを使用して統合失調症の妄想のメタ認知治療を強化することに焦点を当てた私たちのより大きな研究に情報を提供しますHearing Brain」) は、GTEN tACS が聴覚皮質に適用され、聴覚トーンの知覚中に内因的に発生する ASSR を模倣および/または影響する程度を調査します。

GTEN tACS が振動の支配的なパターンにバイアスをかけることによって認知プロセスのパフォーマンスを一時的に変化させるかどうかを理解するために、「動的相互脳波記録および変調 (DREAM)」研究と呼ばれる、健康な対照者を対象とした 2 番目の初期研究が実行されます。 DREAM研究では、参加者が単純な認知的および知覚的課題を経験している間、相互主義の原則を適用します。 健康なコントロールでのこのデータ収集には、臨床集団で使用するための倫理許可をすでに受け取っている方法が含まれます (たとえば、「神経調節プロトコルによる統合失調症の妄想の治療の強化」を参照してください)。 これらの方法を操縦することは、妄想的思考に関係する皮質領域の皮質興奮性を tACS が変更できることの検証として役立ちます。 パイロット研究は、tACS が精神病理 (妄想など) と相関する認知課題に検出可能な影響を与えるかどうかの予備調査としても機能します。 1 つのタスクには、証拠が仮説と一致する可能性を判断することが含まれます。この判断された可能性は、患者が強い妄想を持っている場合に増加することが示されています。

また、「サッケード研究に対するニューロモデュレーションの効果」で tACS の行動への影響を研究することを目指しています。 複雑な行動タスクを使用する代わりに、より単純でよりよく理解された行動反応である眼球運動反応を使用することを目指しています。 この研究では、tACS を使用して眼球運動制御に関与する領域を刺激し、眼球運動に影響を与えることを目指しています。 参加者の視線は、Eyelink 1,000 システム (SR Research、Kanata、ON) を使用して両眼で追跡されます。 眼球運動反応は、本質的に複雑ではないよく理解された行動反応であり、tACS の行動への影響を研究することができます。これにより、tACS の行動への影響に関する知識が広がります。 tACS を使用する背後にある理論的根拠は、特定の進行中の脳の振動をターゲットにできることです。 この概念実証研究では、tACS を使用して前頭眼野 (FEF) を刺激することを計画しています。これにより、自然なネットワーク バランスが中断され、サッケードが遅くなると予想されます。 したがって、この研究の全体的な目的は、(1) サッカードの準備と実行の基礎となる FEF における脳の振動を特定すること、および (2) ニューロモジュレーションを通じてこれらのネットワークの活動を変化させることです。

仮説：

「ヒアリング ブレイン」概念実証のパイロット研究では、40 Hz での聴覚エントレインメントと 40 Hz での GTEN 刺激が、偽刺激ではなく、聴覚野のガンマ バンド パワーを増加させるという仮説を立てています。 さらに、聴覚同調と比較して、GTEN刺激後のガンマバンドパワーが強いと仮定します。

「DREAM スタディ」に関しては、相反原理に基づいて適用された GTEN が、単純な認知および知覚タスクを実行している間に、参加者の精度と反応時間を変化させると予測しています。 特に、一次研究 (神経調節による統合失調症における妄想の治療の強化) の方法のパイロットに関して、tACS を含む神経調節は、背内側前頭前野領域でのアルファ帯域のパワーの増加を標的とし、行動測定のバイアスをかけると仮定します。関心 (証拠と仮説の一致の評価 (「神経調節プロトコルによる統合失調症の妄想治療の強化」の図 1 を参照)。

「サッケード研究に対するニューロモジュレーションの効果」に関して、我々は次のことを予測します: 1. サッカードが実行されると、FEF におけるアルファ振動のパワーの増加が hdEEG によって検出されます 2. FEF における GTEN 誘導アルファ振動は、サッカードの潜時を増加させます.

研究デザイン:

実験計画: 概念実証研究「ヒアリング ブレイン」

被験者間設計を使用して、聴覚皮質のガンマ帯域 (30 ～ 40 Hz) のパワーに対する聴覚同調、ニューロモジュレーション、偽刺激 (制御条件)、および制御周波数刺激 (アクティブ制御条件) の影響を調査します。 . すべての参加者は、聴覚エントレインメント条件の有無にかかわらず、ニューロモデュレーション、シャム、またはアクティブ コントロール (制御周波数) 条件のいずれかに割り当てられます。

ニューロモデュレーション: 参加者ごとに、参加者が最初に刺激を検出するしきい値を確立します (例えば、閃光や皮膚感覚による)。 他のしきい値プロトコルに沿って、40 Hz および 1000 μA で 1 秒間の tACS 刺激から開始し、刺激の振幅を 250 μA ずつ最大 3000 μA まで段階的に増やします (Zaehle et al., 2010)。 参加者は、経験した感覚の存在を示すよう求められます。 各参加者の最大刺激強度は、閃光または皮膚感覚を経験するためのしきい値より 250 μA 低く保たれます (いずれか低い方のしきい値)。

刺激中、tACS は 40 Hz の周波数で聴覚皮質に適用されます。 刺激ごとに、電流は参加者の調整された強度までゆっくりと上昇し、セグメントの最後に下降します。 現在の概念実証研究の刺激電極は、聴覚エントレインメントのパイロット研究でガンマ出力の最大の増加を示すものとして識別されます。

聴覚同調: 参加者は、40 Hz で提示される一連のトーンを聞きます。

Sham: この条件は、期待効果を制御するために使用されます。 ニューロモデュレーション条件と同様に、電流は上昇および下降します。ただし、間に刺激はありません。

制御周波数: このアクティブな制御グループの人々は、同じ電極で同じ電流強度で変調されますが、異なる周波数帯域で変調されます。 効果が電流そのものによるものではなく、適用された対象周波数によるものであることを確認するために、アクティブなコントロール グループが必要です。

休息: 各ニューロモデュレーション、エントレインメント、および偽の試行の後、安静時の EEG を測定するために 50 秒間の休息期間があります。

各条件 (変調、シャム、聴覚同調) の長さは 50 秒で、ブロックで 7 回表示されます。 条件の間には、脳活動への介入の持続性を評価するための 50 秒間の安静状態の測定があります。

実験計画: 概念実証「Dynamic Reciprocal Electroencephalography and Modulation」(DREAM) 研究

被験者間設計を使用して、単純な認知および知覚タスクの反応時間と精度に対する相反原理対偽刺激 (制御条件) 対制御周波数刺激 (アクティブ制御条件) に基づくニューロモジュレーションの影響を調査します。 これらのタスクには、ストループ干渉タスク、攻撃的でない非感情的な言葉を聞いたり読んだり、言葉や視覚的な配列を覚えたりすることが含まれます。

また、精神病の妄想の重症度と相関することが示されている証拠統合タスクで tACS をパイロットする予定です。 このタスクの相反原理の方法を説明するために、参加者は tACS または偽神経調節のいずれかを受け取るように割り当てられます。 tACS を含む神経調節は、背内側前頭前野領域のアルファ バンドであると予想される脳振動の支配的なパターンを標的とし、そうすることで、腹内側領域のベータ バンドのパワーも低下すると予想されます (Antal & Paulus, 2013 ）。 これは、図 1 を生成するために使用されるタスク中の EEG 記録とソース推定 (Whitman et al., in press; Whitman, Ward, & Woodward, 2013) によって確認されます。 偽の神経調節には、神経調節条件と同じ脳領域へのランダムなパターンまたは非常に短い低グレード電流の適用が含まれます (Antal & Paulus, 2013)。 このタスクで関心のある行動尺度は、証拠と仮説 (図 1 を参照) の間の一致の評価であり、精神病の妄想の重症度と相関することが示されています。

実験計画: 概念実証研究「サッケードに対するニューロモジュレーションの効果」

提案された実験は、Chen Zhangらによって行われたものと同様の標準的なサッケード実験です。 prosaccade タスクでは、各試行は、指数分布からランダムに選択された 800 ～ 1200 ミリ秒続く画面の中央にある固定点から始まります。 参加者は注視点に注視するように指示されます。 注視点が消え、200 ミリ秒のタイム ギャップの後、中央の注視点の左または右に 10° の位置に周辺ターゲットがランダムに表示されます。 参加者は、ターゲットの方向に急速なサッカードを行うように指示されます。 彼らは、サッカードを正しい場所に完了するために 1,000 ミリ秒を持っています。 反サッケード タスクでは、手順は同じままですが、参加者はターゲットの反対方向にサッケードを行うように指示されます。 記憶誘導サッケード タスクでは、参加者は固定を維持するように指示され、その後、2 つのターゲットが画面の周囲の 4 つの象限の 1 つにそれぞれ 100 ミリ秒ずつ順番に表示されます。 参加者は、追加の時間注視を維持し、ゴー信号 (注視点の消失) を待つ必要があります。 次に、参加者は、ターゲットが発生したのと同じ順序で、記憶されているターゲットの場所にできるだけ正確に 2 つのサッケードを作成する必要があります。 prosaccade、anti-saccade、およびメモリ ガイド付きサッカード試験は、ブロックにインターリーブされます。 さまざまなタイプのタスクは、固定クロスのさまざまな色によって区別されます。

tACS プロトコル: すべての参加者は、上記の実験の 3 つのブロックを実行します: 刺激前ブロック (前)、刺激ブロック (刺激/偽)、刺激後ブロック (投稿)。 前刺激ブロックでは、参加者は上記のすべてのタスクを実行し、同時に脳波データが記録され、眼球運動が追跡されます。 脳波データに基づいて、各参加者の前頭眼野 (FEF) 刺激の正確なモンタージュが推定されます。 また、刺激の正確なアルファ周波数が推定されます。 これらのパラメータに基づいて、参加者の半分が刺激ブロックで刺激されます。 参加者の残りの半分は、コントロールが偽のブロックを受けるように機能します。 どちらの場合も、参加者はサッカード タスクも実行します。 ポスト ブロックは前刺激ブロックに似ています。

データ分析：

概念実証研究「The Hearing Brain」:

1 ～ 50 Hz の範囲のパワー スペクトル密度 (PSD) は、静止状態の測定値ごとに計算され、条件ごとに平均化されます。 ニューロモデュレーションとニューロモデュレーションとの仮説の下で、ガンマ帯域とコントロール周波数帯域（アルファ、ベータ）のPSD値について、反復測定（エントレインメント対ニューロモジュレーション対シャム対コントロール周波数）分散分析（ANOVA）が実行されます。偽ではなく引き込みは、ガンマ帯域パワーの増加につながりますが、制御周波数の違いにはつながりません。

概念実証「DREAM」研究:

グループ間 (ニューロモジュレーション vs. シャム vs. コントロール周波数刺激) の分散分析 (ANOVA) は、tACS が相反原理を使用してバイアスに適用されたかどうかを評価するために、行動測定値 (精度、反応時間) で計算された変化スコアに対して実行されます。進行中の脳の振動は、認知能力を変化させます。

概念実証研究「サッケードに対するニューロモデュレーションの効果」:

EEG 前処理: GTEN システムを使用して記録された hdEEG データは、社内スクリプトを使用して MATLAB 2019b を使用して分析されます。 EEGLAB 13.6.5b (Delorme & Makeig、2004) 関数を使用して、地形プロットを生成しました。 スペクトル分析は、Chronux 2.12 ツールボックス (Bokil et al., 2010) を使用して実行されます。 EEG データは、統計パラメーターに基づいて EEG アーティファクトを除去する、高密度アレイ研究 (SCADS) (Junghöfer et al., 2000) におけるアーティファクトの統計補正を使用して前処理されます。 まず、2Hz と 55Hz の阻止帯域周波数を持つ FIR バンドパス フィルターを使用して、データがフィルター処理されます。 フィルターは、MATLAB ベースの信号処理ツールボックスを使用して設計されます。 その後、EEG データは試行全体を含むようにエポックされます。 次に、アーティファクトで汚染された電極は、SCADS アルゴリズムによって拒否されます。 電極除去に使用されるパラメータは、各エポック、および各電極における信号振幅の最大振幅、最大勾配および標準偏差です。 さらに、EEG データは平均信号に対して再参照されます。

EEG を使用したモンタージュ推定: 刺激ブロックで使用される正確な電極モンタージュと刺激周波数は、刺激前ブロックで収集された EEG データに基づいて推定されます。 脳波データは前処理され、サッケードの発症に関してエポックされます。 サッケード開始から 1000ms から 500ms までの EEG データを使用して、エポックを生成します。 サッケード前の準備活動の源は、制約付き主成分分析 (CPCA) (Takane & Hunter, 2001) を使用して推定されます。 CPCA はサッカードの準備のためのコンポーネントを生成します。 コンポーネントの電極負荷は、tACS 刺激のモンタージュとして使用されます。 また、その位相がサッカード レイテンシをエンコードする周波数 (詳細については、Drewes & VanRullen、2011 の方法を参照してください) が刺激周波数として使用されます。

視線追跡データ分析: すべてのデータ分析は MATLAB 2019b で実行されます。 視線追跡データは、社内スクリプトを使用して分析されます。 視線追跡データは、さまざまなタイプのエポックに解析されます。 まばたきに対応する欠損データは分析から除外されます。 また、参加者が固定を維持しない試験は拒否されます。 視線速度は、凝視からサッケードを区別するために使用されます。 次に、各試行からのデータを分析して、参加者が正しいサッケードを実行したかどうかを確認します。 例えば、反サッケード トライアルで、参加者がターゲットからサッケードする場合、トライアルは正しいものとして割り当てられます。それ以外の場合は、正しくないトライアルとして割り当てられます。 次に、すべての試験について、サッカードの精度、遅延、速度、振幅、軌跡などの行動指標が抽出されます。 刺激のオンライン効果 (Stim - Pre) と刺激の長期的な効果 (Post - Pre) は、各行動メトリックとサッカード タスクごとにチェックされます。 仮説をテストするために、分散分析 (ANOVA) が従属尺度 (サッケード レイテンシ、精度、速度、振幅など) で実行され、被験者間変数として偽/刺激が使用されます。

臨床的影響:

これらの予備研究は、GTEN システムを使用したニューロモジュレーションで特定の周波数帯域のパワーの変化を誘発できることを確認するために、健康なコントロールで実施されます。 さらに、tACS 後の脳波信号の短期的な変化を検出し、精神疾患の経験に関連する認知プロセスを変更できることを確立することを目指しています。 このパイロット研究の実施は、刺激プロトコルを患者集団に翻訳する上で不可欠です。