通过神经调节加强对精神分裂症妄想的治疗 (tACS)

目的：

本研究的目的是使用神经调节增强精神分裂症妄想的非药物治疗形式，并使用脑电图 (EEG) 和行为测量来确认效果（Whitman 等人，出版中；Whitman、Minz 和 Woodward，2013 年）。 具体而言，经颅交流电刺激 (tACS) 将用于改善参与治疗精神病的元认知训练 (MCT) 的结果。

MCT 是一项基于群体的计划，直接根据当前关于精神分裂症和精神病的认知神经精神病学研究结果开发。 MCT 分享在研究实验室中获得的知识，以帮助患有精神病的人更加了解与他们的疾病有关的思维模式。 元认知训练的主要目的是帮助人们改变导致妄想的思维模式，从而避免疾病复发或减轻妄想的影响（Moritz et al., 2014）。

tACS 是一种非侵入性脑刺激技术，其中向头部施加微弱电流，以改变刺激电极下皮质区域神经放电的可能性 (Antal & Paulus, 2013)。

假设：

神经调节将增强非药物治疗计划 MCT 在减轻精神分裂症妄想严重程度方面的益处。

理由：

现在很清楚，帮助精神分裂症患者意识到妄想背后的思维模式提供了对抗这些思维模式的有效工具（Moritz 等人，2013 年；Mortiz 等人，2014 年）。 用于治疗妄想的 MCT 计划涉及体验必须质疑对现实的日常解释的情况。 实证研究和荟萃分析表明，MCT 是有效的，甚至在完成治疗后长达三年（相对于主动控制条件和照常治疗 (TAU)）。

尽管取得了这些成功，但精神分裂症的治疗方法还不能被认为是高度有效的，而且效果量总有改进的余地。 神经调节可以通过在 MCT 之前将病理性大脑功能偏向健康状态来提供这种改善，增强质疑日常对现实的解释的开放性，并增强 MCT 治疗错觉的效果。 tACS 几乎完全是非侵入性和纯粹调节的，改变了刺激电极下皮质区域神经放电的可能性。 现在可以根据健康大脑在解释现实时的功能，以不同的振荡频率进行调制。

拟议的研究涉及应用以振荡为目标的神经调节方案，使大脑功能偏向一种状态，促进质疑对现实的日常解释，从而减少妄想的严重程度，并通过提高对精神分裂症妄想症治疗训练计划的反应导致妄想的思维模式。 研究人员计划使用在涉及现实解释的决策任务中采取的表现和脑电图测量来记录神经调节引起的大脑变化，并且表现与妄想的严重程度相关。 这项任务涉及判断证据与假设相匹配的可能性，并且已经表明，当患者有强烈的妄想时，这种判断的可能性会增加。 研究人员表明，这种任务状态（即证据-假设匹配）会导致任务正网络中的 alpha 功率增加，以及默认模式网络中的 beta 功率降低（Whitman 等人，出版中）。 这表明在任务积极网络中最大化 alpha 波段的力量应该使大脑偏向更健康的状态，以权衡证据以检验关于现实的假设，这可以通过脑电图和对上述决策任务采取的行为措施来证实，对 MCT 的反应增强，妄想的严重程度相应降低。

研究设计：

涉及 tACS 的神经调节的目标是增加背内侧前额叶区域 alpha 带的功率，预计这也会降低腹内侧区域 beta 带的功率。 这将通过 EEG 记录和来源估计得到证实（Whitman 等人，出版中；Whitman、Minz 和 Woodward，2013 年）。 MCT 是一个为期四周的计划，包含八个一小时的课程。 TAU 是一个为期 4 周的候补名单对照组。 假神经调节将涉及将低等级电流的随机模式应用于与神经调节条件相同的大脑区域（Antal & Paulus，2013）。 妄想的严重程度将通过精神病的精神病症状评定量表 (PSYRATS) 来衡量（Haddock 等人，1999）。 感兴趣的行为衡量标准是证据与假设之间的匹配度，它应该随着错觉的减少而降低。

统计分析：

组间（神经调节/MCT 对比假手术/MCT 对比神经调节/TAU）方差分析 (ANOVA) 将根据行为测量和妄想的严重程度、MCT 或 TAU 前后计算的变化分数进行假设相对于假/MCT 和神经调节/TAU 条件，妄想严重程度的降低在神经调节/MCT 条件下会更大。

控制阶段研究：DREAM 研究、听觉大脑研究和神经调节对扫视研究的影响。 每一个描述如下。

控制阶段研究的目的：

这些研究的目的是确定 EGI GTEN 系统通过经颅交流电刺激 (tACS) 调节健康参与者大脑皮层振荡的有效性。 在我们研究的这个控制/试点阶段，我们的目标是确定我们可以使用 GTEN 系统通过神经调节在目标皮层区域中诱导特定频带的功率变化，我们将评估这样做是否会暂时改变简单的性能健康对照中的认知和知觉过程。 这将是将我们的刺激方案转化为我们感兴趣的主要研究的患者群体的第一步（tACS 作为精神病妄想元认知训练的辅助手段）。

控制阶段研究的理由：

经颅交流电刺激 (tACS) 是一种非侵入性方法，通过向头皮施加正弦电流来影响人类正在进行的大脑振荡（Antal & Paulus，2013 年；Vosskuhl、Strüber 和 Herrmann，2018 年）。 用脑电图 (EEG) 测量的人脑振荡范围为 1 至 100 Hz，称为 delta (1-3 Hz)、theta (4-8 Hz)、alpha (8-12 Hz)、beta-1 （13-30 赫兹）和伽马（30-40 赫兹）振荡。 自发或响应外部刺激产生的振荡是细胞有节奏或重复性电活动的结果，并且已知参与大脑区域的通信（Vosskuhl 等人，2018）。 节律性电活动的同步导致节律性活动频带中的功率增加。 例如，以 40Hz 的频率呈现听觉刺激（“听觉夹带”）会增加听觉皮层中 40Hz 大脑振荡的功率；这种现象被称为听觉稳态反应（ASSR；Galambos，Makeig， & Talmachoff，1981 年；O'Donnell 等人，2013 年）。

以前的研究主要依赖于在头皮上使用两个大电极的系统，以在感兴趣的振荡频率范围内调节潜在的大脑活动。 GTEN 有 256 个潜在刺激点，以及先进的源定位技术，允许根据“互惠原理”通过定制的电极组合精确规划和应用电流（Dmochowski、Koessler、Norcia、Bikson 和 Parra，2017 年； Fernandez-Corazza、Turovets、Luu、Anderson 和 Tucker，2016 年）。 “互惠原则”是一个过程，可以对记录的 EEG 信号的脑源进行最佳定位/刺激。 GTEN 系统为此目的内置了软件，使研究人员能够使用一小部分电极 (4-7) 以振荡频率的主导功率对电极进行编程，以最佳地瞄准感兴趣的大脑区域。 这种互惠原则在证明大脑与行为之间的因果关系方面具有开创性：通过针对产生感兴趣的大脑活动的大脑来源，并在观察行为对表现的影响（例如反应时间、准确性）的同时应用 tACS，人们可以通过实验将认知过程与大脑振荡的特定模式联系起来。 确定我们能够以这种方式使用这些方法将是我们研究 tACS 作为妄想元认知训练的辅助手段的重要先驱。 我们使用 tACS 来偏向大脑中正在进行的网络活动的工作取决于能够准确地瞄准那些产生感兴趣活动的网络，并记录这样做是否会暂时改变简单认知任务的表现。

我们具有健康控制的“试验/控制”阶段将使我们熟悉 GTEN 系统，并使我们能够优化 GTEN tACS 在皮质兴奋性和认知过程中产生短期变化的参数。 这些见解将为我们更大规模的研究提供信息，重点是使用神经调节增强对精神分裂症妄想的元认知治疗为了验证 GTEN tACS 能够以生物学相关的方式偏置目标皮层区域的持续振荡，健康对照的初步研究（“The Hearing Brain”）将研究应用于听觉皮层的 GTEN tACS 在多大程度上模仿和/或影响在听觉音调感知过程中内生发生的 ASSR。

为了解 GTEN tACS 是否通过偏向振荡的主导模式来暂时改变认知过程的表现，将运行第二组针对健康对照的初步研究，称为“动态交互脑电图和调制 (DREAM)”研究。 DREAM 研究将应用互惠原则，而参与者将接受简单的认知和感知任务。 健康对照中的数据收集将包括我们已经获得伦理许可用于临床人群的方法（例如，参见“通过神经调节方案增强精神分裂症妄想的治疗”）。 试用这些方法将验证 tACS 可以改变与妄想思维有关的皮质区域的皮质兴奋性，我们已经在对精神分裂症患者的初步研究中获得了神经调节许可。 该试点研究还将作为初步调查，以确定 tACS 是否对与精神病理学相关的认知任务（例如妄想）具有可检测的影响。 一项任务涉及判断证据与假设相匹配的可能性，并且已经表明，当患者有强烈的妄想时，这种判断的可能性会增加。

我们还旨在研究 tACS 在“神经调节对扫视研究的影响”中的行为影响。 我们的目标不是使用复杂的行为任务，而是使用更简单、更容易理解的行为反应——动眼神经反应。 在这项研究中，我们的目标是使用 tACS 刺激参与眼球运动控制的区域，以影响眼球运动。 将使用 Eyelink 1,000 系统（SR Research，Kanata，ON）双眼跟踪参与者的视线。 动眼神经反应是一种很好理解的行为反应，本质上并不复杂，可以让我们研究 tACS 对行为的影响，这将扩大我们对 tACS 行为影响的认识。 使用 tACS 背后的基本原理是我们可以针对特定的持续大脑振荡。 在此概念验证研究中，我们计划使用 tACS 刺激额叶眼场 (FEF)，我们预计这会打断自然网络平衡并减慢扫视速度。 因此，本研究的总体目标是 (1) 识别 FEF 中潜在的扫视准备和执行的大脑振荡，以及 (2) 通过神经调节改变这些网络中的活动。

假设：

在“听觉大脑”概念验证试点研究中，我们假设 40 Hz 的听觉夹带以及 40 Hz 的 GTEN 刺激（而非假刺激）将增加听觉皮层中的伽马带功率。 此外，我们假设与听觉夹带相比，GTEN 刺激后的伽马能带功率更强。

关于“DREAM 研究”，我们预测基于互惠原则应用的 GTEN 将改变参与者在进行简单的认知和感知任务时的准确性和反应时间。 特别是，关于初步研究方法的试验（通过神经调节增强精神分裂症妄想的治疗），我们假设涉及 tACS 的神经调节将以增加背内侧前额叶区域的 alpha 带的功率为目标，并偏向我们的行为测量兴趣（证据与假设之间匹配的评级（参见“通过神经调节方案增强精神分裂症妄想治疗”中的图 1）。

关于“神经调节对扫视研究的影响”，我们预测如下：1. 当执行扫视时，hdEEG 将检测到 FEF 中 alpha 振荡功率的增加 2. FEF 中 GTEN 诱导的 alpha 振荡将增加扫视潜伏期.

研究设计：

实验设计：概念验证研究“听觉大脑”

我们将使用受试者间设计来研究听觉夹带、神经调节、假刺激（控制条件）和控制频率刺激（主动控制条件）对听觉皮层伽马波段 (30-40Hz) 功率的影响. 所有参与者都将被分配到神经调节、假手术或主动控制（控制频率）条件，同时接受或不接受听觉夹带条件。

神经调节：对于每个参与者，我们将建立一个阈值，参与者首先会在该阈值处检测到刺激（例如，由于光幻视或皮肤感觉）。 与其他阈值协议一致，我们将从 40 Hz 和 1000 µA 的 tACS 刺激开始 1 秒，然后逐步将刺激幅度增加 250 µA 至最大值 3000 µA（Zaehle 等人，2010）。 参与者将被要求指出他们所经历的任何感觉的存在。 每个参与者的最大刺激强度将保持在 250 µA 以下，低于他们体验光幻视或皮肤感觉的阈值（以较低的阈值为准）。

在刺激过程中，tACS 将以 40 Hz 的频率应用于听觉皮层。 对于每次刺激，电流将缓慢上升至参与者的定制强度，并在该部分结束时下降。 当前概念验证研究中的刺激电极将是那些在听觉夹带试验研究中被确定为显示伽马功率增加最大的电极。

听觉训练：参与者将聆听以 40Hz 呈现的一系列音调。

Sham：此条件用于控制预期效果。 与神经调节条件类似，电流会上升和下降；但是两者之间不会有任何刺激。

控制频率：这个活跃的对照组中的人将在相同的电极和相同的电流强度下被调制，但在不同的频段。 需要一个主动控制组，以确保效果是由于感兴趣的应用频率而不仅仅是电流本身。

休息：每次神经调节、夹带和假试验后，将有 50 秒的休息时间来测量静息状态脑电图。

每个条件（调制、虚假、听觉夹带）将持续 50 秒，并分块呈现 7 次。 在这两种情况之间，将进行 50 秒的静息状态测量，以评估干预大脑活动的持久性。

实验设计：概念验证“动态交互脑电图和调制”(DREAM) 研究

我们将使用受试者间设计来研究基于互惠原理的神经调节与假刺激（控制条件）与控制频率刺激（主动控制条件）对简单认知和感知任务的反应时间和准确性的影响。 这些任务包括 Stroop 干扰任务、听/读非冒犯性、非情绪化的单词，以及记住单词或视觉数组。

我们还计划在证据整合任务中试用 tACS，该任务已被证明与精神病的妄想严重程度相关。 为了说明此任务的互惠原则方法，参与者将被分配接受 tACS 或假神经调节。 涉及 tACS 的神经调节将针对大脑振荡的主要模式，我们预计它是背内侧前额叶区域的 alpha 波段，并且这样做预计也会降低腹内侧区域的 beta 波段的功率（Antal 和 Paulus，2013 年） ). 这将在用于生成图 1 的任务期间通过脑电图记录和源估计（惠特曼等人，出版中；惠特曼、沃德和伍德沃德，2013 年）得到证实。 假神经调节将涉及将随机模式或非常短暂的低级电流应用于与神经调节条件相同的大脑区域 (Antal & Paulus, 2013)。 在这项任务中感兴趣的行为测量是证据和假设之间匹配的评级（见图 1），这已被证明与精神病的妄想严重程度相关。

实验设计：概念验证研究“神经调节对扫视的影响”

所提出的实验是标准的扫视实验，类似于 Chen Zhang 等人进行的实验。 在 prosaccade 任务中，每个试验都从屏幕中心的固定点开始，持续 800-1200 毫秒，从指数分布中随机选择。 将指示参与者注视注视点。 注视点消失，在 200 毫秒的时间间隔后，外围目标随机出现在中心注视点左侧或右侧 10° 处。 将指示参与者朝目标方向快速扫视。 他们有 1,000 毫秒的时间来完成对正确位置的扫视。 在反扫视任务中，程序保持不变，但指示参与者在目标的相反方向上进行扫视。 在记忆引导的扫视任务中，参与者将被指示保持注视，之后两个目标将依次出现在屏幕外围的四个象限之一中，每个目标持续 100 毫秒。 参与者将需要保持注视额外的时间并等待开始信号（注视点消失）。 然后要求参与者以目标发生的相同顺序尽可能准确地对目标的记忆位置进行两次扫视。 prosaccade、anti-saccade 和记忆引导的 saccade 试验将交错在一个块中。 不同类型的任务将通过注视十字的不同颜色来区分。

tACS 协议：所有参与者将执行上述实验的三个块：刺激前块（pre）、刺激块（stim/sham）、刺激后块（post）。 在预刺激块中，参与者将执行上述所有任务，同时记录他们的脑电图数据并跟踪他们的眼球运动。 根据 EEG 数据，将为每个参与者估计额叶眼场 (FEF) 刺激的确切蒙太奇。 此外，将估计用于刺激的确切阿尔法频率。 基于这些参数，一半的参与者将在刺激块中受到刺激。 另一半参与者将作为对照进行假阻滞。 在这两种情况下，参与者还执行扫视任务。 后块类似于预刺激块。

数据分析：

概念验证研究“听觉大脑”：

将为每个静息状态测量计算 1 至 50Hz 范围内的功率谱密度 (PSD)，并为每个条件取平均值。 假设神经调节和夹带而非假将导致伽马波段功率增加，但不会导致控制频率的差异。

概念验证“梦想”研究：

将对根据行为测量（准确性、反应时间）计算的变化分数进行组间（神经调节与假刺激与控制频率刺激）方差分析（ANOVA），以评估 tACS 是否使用互惠原理应用以产生偏差持续的大脑振荡会改变认知表现。

概念验证研究“神经调节对扫视的影响”：

脑电图预处理：使用 GTEN 系统记录的 hdEEG 数据将使用内部脚本使用 MATLAB 2019b 进行分析。 EEGLAB 13.6.5b (Delorme & Makeig, 2004) 函数用于生成地形图。 将使用 Chronux 2.12 工具箱（Bokil 等人，2010）进行光谱分析。 脑电图数据将使用密集阵列研究中的伪影统计校正 (SCADS)（Junghöfer 等人，2000 年）进行预处理，它会根据统计参数去除脑电图伪影。 首先，将使用阻带频率为 2Hz 和 55Hz 的 FIR 带通滤波器对数据进行滤波。 滤波器将使用基于 MATLAB 的信号处理工具箱进行设计。 然后 EEG 数据将被更新以包含整个试验。 然后，被人工制品污染的电极将被 SCADS 算法拒绝。 用于电极排斥的参数是 - 每个时期和每个电极中信号幅度的最大幅度、最大梯度和标准偏差。 此外，EEG 数据将重新参考平均信号。

使用 EEG 的蒙太奇估计：将根据在预刺激块中收集的 EEG 数据来估计要在刺激块中使用的确切电极蒙太奇和刺激频率。 EEG 数据在扫视开始时经过预处理和 epoched。 从扫视开始 -1000 毫秒到 500 毫秒的脑电图数据用于生成纪元。 使用约束主成分分析 (CPCA) (Takane & Hunter, 2001) 估计扫视前准备活动的来源。 CPCA 为眼跳准备生成一个组件。 该组件的电极负载将用作 tACS 刺激的蒙太奇。 此外，其相位编码扫视潜伏期的频率（有关详细信息，请参阅 Drewes & VanRullen，2011 年的方法）将用作刺激频率。

眼动数据分析：所有数据分析将在 MATLAB 2019b 上进行。 眼球追踪数据将使用内部脚本进行分析。 眼动数据被解析为不同类型的时期。 与眨眼相对应的缺失数据将被拒绝分析。 此外，参与者不保持固定的试验将被拒绝。 注视速度用于区分扫视和注视。 然后分析每个试验的数据，以检查参与者是否执行了正确的扫视。 例如，如果在反扫视试验中，参与者扫视远离目标，则试验被指定为正确；否则，它被指定为不正确的试验。 然后，对于所有试验，将提取扫视精度、延迟、速度、振幅和轨迹等行为指标。 针对每个行为指标和每个扫视任务检查刺激的在线效果 (Stim - Pre) 和刺激的长期效果 (Post - Pre)。 为了检验假设，方差分析 (ANOVA) 将对相关测量进行 - 扫视潜伏期、准确性、速度、振幅等，将假/刺激作为受试者间变量。

临床影响：

这些初步研究将在健康对照中进行，以确定我们可以使用 GTEN 系统通过神经调节诱导特定频带的功率变化。 此外，我们的目标是确定我们能够检测 tACS 后脑电图信号的短期变化，并改变与精神疾病经历相关的认知过程。 进行这项试点研究对于将我们的刺激方案转化为患者群体至关重要。