喘息および COPD における一酸化窒素系成分の臨床的価値 (ASCONO)

慢性閉塞性肺疾患と気管支喘息は、呼吸器疾患の中で主要な位置を占めています。 臨床像と長期予後への重要な貢献は、COPD の増悪によってなされており、COPD の予測と予防のための方法を探すことが重要です。 気管支喘息に関する世界的イニシアチブ (GINA) によると、気管支喘息は、異質性が高く、多くの表現型とエンドタイプが存在することを特徴としているため、患者管理、特に新しいバイオマーカーの探索において個別化医療の方法を使用することが重要になります。喘息の。 現在、臨床現場では、閉塞性肺疾患のいくつかのバイオマーカーが広く使用されています。 それらの中には、血中および喀痰中の好酸球のレベル、免疫グロブリンEのレベル、一酸化窒素（FeNO）の呼気分画があります。 閉塞性肺疾患は、気道の持続性炎症を特徴とし、全身性炎症の要素の発現と内皮機能不全を伴います。これは、血管作動性メディエーターの放出の変化に関連しており、そのうちの 1 つは一酸化窒素 (NO) です。 NO は、酵素 NO シンターゼ (NOS) を使用して L-アルギニンから合成される強力な血管拡張剤です。 NO 分子の寿命は 3 秒から 30 秒と短いため、より安定した寿命を持つバイオマーカーの検索が重要です。 それらのいくつかは、硝酸塩 (NO3-)、亜硝酸塩 (NO2-)、S-ニトロソチオール、3-ニトロチロシンなどの一酸化窒素代謝物です。 一酸化窒素の代謝産物である硝酸塩と亜硝酸塩は、人体の NO 代謝を反映する有望な生化学的マーカーの 1 つとして興味深い可能性があります。 私たちの研究の早い段階で、一酸化窒素代謝産物の血漿レベルと気管支喘息の重症度との関係が示されました。これは、気管支閉塞性疾患の潜在的なバイオマーカーとしての一酸化窒素システムの成分のさらなる研究の前提条件となる可能性があります.

一酸化窒素システムに関連するバイオマーカーの探索における有望な方向性は、NO 形成反応の基質として作用する L-アルギニンの研究です。 NOシンターゼに対するL-アルギニンのバイオアベイラビリティは、一酸化窒素の呼気画分のレベルに対する吸入L-アルギニンの効果によって証明されるように、気道における一酸化窒素の形成活性を決定します。 以前、米国の研究では、気管支喘息の 26 人の患者が健康なボランティアと比較して血漿 L-アルギニン レベルの有意な減少を示し、実験動物モデルは L-アルギニン レベルの減少が気道過敏症につながることを示しました。 現在、L-アルギニンの投与が一部の患者の気管支喘息の症状を改善したが、患者の全サンプルにおける増悪の頻度を変えなかった多くのパイロット臨床介入研究が実施されている. これは、一酸化窒素システムの機能障害に関連する気管支喘息のエンドタイプの存在の可能性を示しており、閉塞性肺疾患の潜在的なバイオマーカーとして血中の L-アルギニンのレベルを研究することを約束します.

一酸化窒素代謝物の研究に加えて、NO の形成に影響を与える物質は、疾患の潜在的なバイオマーカーとして考慮されるべきです。 そのような物質の 1 つがアルギナーゼで、その影響下で L-アルギニンが L-オルニチンと尿素に変換されます。 ヒトでは、アルギナーゼの 2 つのアイソザイムであるアルギナーゼ 1 とアルギナーゼ 2 が同定されており、細胞の位置と組織の分布が異なります。 両方のアルギナーゼ酵素は気道で発現し、気道の内皮および上皮細胞、線維芽細胞、マクロファージ、および平滑筋細胞に見られます。 L-オルニチンのさらなる代謝により、細胞の増殖と分化、およびコラーゲンの生成に関与するポリアミンと L-プロリンが形成されます。 科学者は、気道におけるアルギナーゼ活性の増加が、NOS の利用可能な基質を減少させることにより、気道閉塞および過敏性に寄与することを示しました。 その結果、NO の産生が減少し、スーパーオキシドが形成され、NO と反応してペルオキシナイトライトが形成され、気道の収縮性と炎症が増加します。 さらに、気道アルギナーゼ活性の増加は、L-オルニチン産生の増加につながり、細胞増殖とコラーゲン形成の刺激による気道リモデリングに寄与する可能性があります.

L-アルギニンの代謝は、アルギナーゼだけでなく、非対称および対称ジメチルアルギニン (ADMA および SDMA) の形成を伴うタンパク質分解を受ける L-アルギニン残基をメチル化するメチルトランスフェラーゼ酵素にも依存します。 ADMA は酵素の競合的阻害剤であるのに対し、SDMA は L-アルギニン輸送の競合者であるため、これらのアミノ酸は NOS 活性を阻害します。 血清 ADMA および SDMA、ならびに L-アルギニン濃度は、COPD とともに増加し、増悪の進行とともにさらに増加し​​ます。 血清中の ADMA 濃度は、おそらく閉塞性肺疾患のすべての原因による長期死亡の独立した危険因子であり、気道抵抗の増加と関連していることに注意することが重要です。 近年、ADMA と閉塞性肺疾患との関連を調べるいくつかの研究が行われています。 ADMAと閉塞性肺疾患の発症、気道抵抗、および閉塞性肺疾患患者の外呼吸機能の指標との関連性が以前に示されました。

したがって、閉塞性肺疾患のバイオマーカーとして、一酸化窒素、L-アルギニン、アルギナーゼ、非対称ジメチルアルギニンの代謝物など、一酸化窒素系の成分を研究するための前提条件があります。 これに基づいて、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患の患者における一酸化窒素代謝物（硝酸塩および亜硝酸塩）、L-アルギニン、アルギナーゼ-1、および非対称ジメチルアルギニンの研究と、その後の予後を評価するための観察が計画されています。疾患。

この研究は、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患の患者における一酸化窒素合成モジュレーター (L-アルギニン、アルギナーゼ-1、および非対称ジメチルアルギニン) の臨床的価値を研究し、予後および経過への影響を評価することを目的としています。病気の。

研究の目的は

1. 喘息および慢性閉塞性肺疾患患者の血中の一酸化窒素合成調節因子（L-アルギニン、アルギナーゼ-1、および非対称ジメチルアルギニン）のレベルと、疾患の臨床経過との関係を評価すること。
2. 気管支喘息患者における一酸化窒素の合成モジュレーター（L-アルギニン、アルギナーゼ-1、および非対称ジメチルアルギニン）のレベルと一酸化窒素の代謝産物（硝酸塩および亜硝酸塩）のレベルの比率の臨床的価値を評価すること。慢性閉塞性肺疾患。
3. 閉塞性肺疾患の経過を予測し、気管支喘息および慢性閉塞性肺疾患の増悪の発症を予防するために、一酸化窒素合成のモジュレーターのレベルの決定を使用する可能性を評価すること。
4. 喘息および慢性の患者の血液中の一酸化窒素合成モジュレーター（L-アルギニン、アルギナーゼ-1、および非対称ジメチルアルギニン）のレベルの評価に基づいて、閉塞性肺疾患の個別化された治療レジメンを開発する可能性を評価すること閉塞性肺疾患。

3つの研究グループで前向きケースコントロール研究を実施する予定です。 すべての患者に実行されます: 一般的な臨床検査;吸入器への付着性試験;血液の臨床的および生化学的分析;スパイロメトリー;グリス反応における光比色法を用いた血清中の一酸化窒素代謝物のレベルの評価;実験室用キット Immundiagnostik (ドイツ) を使用した酵素イムノアッセイによる、血清中の L-アルギニン、アルギナーゼ-1、および非対称ジメチルアルギニンのレベルの評価。 2 年間続く研究の第 2 段階では、一酸化窒素合成のモジュレーターのレベルを評価する予後能力が、基礎療法のレベルの増加、増悪、入院、および喘息に関連するモースを含む複合エンドポイントを使用して評価されます。 COPD。