El valor clínico de los componentes del sistema de óxido nítrico en el asma y la EPOC (ASCONO)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma bronquial ocupan una posición de liderazgo entre las enfermedades respiratorias. Las exacerbaciones de la EPOC hacen una contribución significativa al cuadro clínico y al pronóstico a largo plazo, lo que hace relevante la búsqueda de métodos para su predicción y prevención. Según la iniciativa global sobre asma bronquial (GINA), el asma bronquial se caracteriza por una alta heterogeneidad y la existencia de muchos fenotipos y endotipos, lo que hace relevante el uso de métodos de medicina personalizada en el manejo del paciente y, en particular, en la búsqueda de nuevos biomarcadores de asma Actualmente, en la práctica clínica, algunos biomarcadores de enfermedades pulmonares obstructivas son ampliamente utilizados. Entre ellos se encuentran el nivel de eosinófilos en sangre y esputo, el nivel de inmunoglobulina E y la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO). Las enfermedades pulmonares obstructivas se caracterizan por una inflamación persistente en las vías respiratorias, que se acompaña de la manifestación de elementos de inflamación sistémica y disfunción endotelial, que se asocia a una liberación alterada de mediadores vasoactivos, uno de ellos es el óxido nítrico (NO). El NO es un potente vasodilatador que se sintetiza a partir de la L-arginina utilizando la enzima NO sintasa (NOS). La molécula de NO tiene un tiempo de vida pequeño de 3 a 30 s, por lo que es relevante la búsqueda de biomarcadores con un tiempo de vida más estable. Algunos de ellos son metabolitos de óxido nítrico, como nitratos (NO3-), nitritos (NO2-), S-nitrosotioles, 3-nitrotirosina. Los nitratos y nitritos, que son metabolitos del óxido nítrico, pueden ser de interés como uno de los marcadores bioquímicos prometedores que reflejan el metabolismo del NO en el cuerpo humano. Anteriormente en nuestro estudio, se mostró la relación entre el nivel plasmático de los metabolitos del óxido nítrico y la gravedad del asma bronquial, lo que puede ser un requisito previo para un mayor estudio de los componentes del sistema del óxido nítrico como biomarcadores potenciales de las enfermedades obstructivas bronquiales.

Una dirección prometedora en la búsqueda de biomarcadores relacionados con el sistema del óxido nítrico es el estudio de la L-arginina, que actúa como sustrato en la reacción de formación de NO. La biodisponibilidad de la L-arginina para las NO sintasas determina la actividad de formación de óxido nítrico en el tracto respiratorio, como lo demuestra el efecto de la L-arginina inhalada sobre el nivel de fracción exhalada de óxido nítrico. Anteriormente, en un estudio estadounidense, 26 pacientes con asma bronquial mostraron una disminución significativa en los niveles de L-arginina en plasma en comparación con voluntarios sanos, y los modelos animales de laboratorio mostraron que una disminución en los niveles de L-arginina conduce a una hiperreactividad de las vías respiratorias. Actualmente se han llevado a cabo una serie de estudios piloto de intervención clínica en los que la administración de L-arginina mejoró las manifestaciones del asma bronquial en algunos pacientes, pero no cambió la frecuencia de exacerbaciones en la muestra total de pacientes. Esto indica la posible existencia de un endotipo de asma bronquial asociado con un funcionamiento deficiente del sistema de óxido nítrico y hace que sea prometedor estudiar el nivel de L-arginina en la sangre como un biomarcador potencial de enfermedades pulmonares obstructivas.

Además de estudiar los metabolitos del óxido nítrico, las sustancias que afectan la formación de NO deben considerarse como posibles biomarcadores de la enfermedad. Una de esas sustancias es la arginasa, bajo cuya influencia la L-arginina se convierte en L-ornitina y urea. En los seres humanos, se han identificado dos isoenzimas de la arginasa, la arginasa 1 y la arginasa 2, que difieren en su localización celular y distribución tisular. Ambas enzimas arginasa se expresan en las vías respiratorias y se pueden encontrar en células endoteliales y epiteliales, fibroblastos, macrófagos y células del músculo liso de las vías respiratorias. El metabolismo adicional de la L-ornitina conduce a la formación de poliaminas y L-prolina, que están implicadas en la proliferación y diferenciación celular, así como en la producción de colágeno. Los científicos han demostrado que el aumento de la actividad de la arginasa en las vías respiratorias contribuye a la obstrucción de las vías respiratorias ya la hiperreactividad al disminuir la disponibilidad del sustrato para la NOS. Como resultado, la producción de NO disminuye y se forman superóxidos, que reaccionan con el NO para formar peroxinitrito, lo que aumenta la contractilidad y la inflamación de las vías respiratorias. Además, el aumento de la actividad de la arginasa en las vías respiratorias conduce a un aumento en la producción de L-ornitina, lo que potencialmente contribuye a la remodelación de las vías respiratorias debido a la estimulación de la proliferación celular y la formación de colágeno.

El metabolismo de la L-arginina depende no solo de la arginasa, sino también de la enzima metiltransferasa, que metila los residuos de L-arginina, que sufren proteólisis con la formación de dimetilarginina asimétrica y simétrica (ADMA y SDMA). Estos aminoácidos inhiben la actividad de la NOS, ya que ADMA es un inhibidor competitivo de la enzima, mientras que SDMA es un competidor del transporte de L-arginina. Las concentraciones séricas de ADMA y SDMA, así como de L-arginina, aumentan con la EPOC y aumentan aún más con el desarrollo de la exacerbación. Es importante señalar que la concentración de ADMA en el suero sanguíneo es probablemente un factor de riesgo independiente para la mortalidad a largo plazo por todas las causas en las enfermedades pulmonares obstructivas y se asocia con una mayor resistencia de las vías respiratorias. En los últimos años, se han realizado varios estudios que examinan la asociación de ADMA con enfermedades pulmonares obstructivas. Anteriormente se demostró la asociación de ADMA con el desarrollo de enfermedades pulmonares obstructivas, resistencia de las vías respiratorias e indicadores de la función de la respiración externa en pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas.

Por lo tanto, existen requisitos previos para estudiar los componentes del sistema de óxido nítrico, como los metabolitos de óxido nítrico, L-arginina, arginasa y dimetilarginina asimétrica, como biomarcador de enfermedades pulmonares obstructivas. En base a esto, se planea estudiar los metabolitos del óxido nítrico (nitratos y nitritos), L-arginina, arginasa-1 y dimetilarginina asimétrica en pacientes con asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, seguido de observación para evaluar el pronóstico de la enfermedad. enfermedad.

El estudio tiene como objetivo estudiar el valor clínico de los moduladores de la síntesis de óxido nítrico (L-arginina, arginasa-1 y dimetilarginina asimétrica) en pacientes con asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, así como evaluar su efecto sobre el pronóstico y la evolución. de enfermedades

Los objetivos del estudio son

1. Evaluar los niveles de moduladores de la síntesis de óxido nítrico (L-arginina, arginasa-1 y dimetilarginina asimétrica) en sangre de pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica y su relación con el curso clínico de la enfermedad.
2. Evaluar el valor clínico de la relación de los niveles de moduladores de la síntesis de óxido nítrico (L-arginina, arginasa-1 y dimetilarginina asimétrica) y el nivel de metabolitos de óxido nítrico (nitratos y nitritos) en pacientes con asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
3. Evaluar la posibilidad de utilizar la determinación de los niveles de moduladores de la síntesis de óxido nítrico para predecir el curso de las enfermedades pulmonares obstructivas y prevenir el desarrollo de exacerbaciones de asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
4. Evaluar la posibilidad de desarrollar pautas de tratamiento personalizadas para enfermedades pulmonares obstructivas, basadas en la evaluación de los niveles de moduladores de la síntesis de óxido nítrico (L-arginina, arginasa-1 y dimetilarginina asimétrica) en sangre de pacientes con asma y enfermedades crónicas. enfermedad pulmonar obstructiva.

Está previsto realizar un estudio prospectivo de casos y controles en los tres grupos de estudio. A todos los pacientes se les realizará: examen clínico general; Prueba de Adherencia a Inhaladores; análisis clínicos y bioquímicos de la sangre; espirometría; evaluación del nivel de metabolitos de óxido nítrico en suero mediante el método fotocolorimétrico en la reacción de Griss; evaluación del nivel de L-arginina, arginasa-1 y dimetilarginina asimétrica en suero mediante inmunoensayo enzimático utilizando el kit de laboratorio Immundiagnostik (Alemania). En la segunda fase del estudio, con una duración de 2 años, se evaluará la capacidad pronóstica de la evaluación de los niveles de moduladores de la síntesis de óxido nítrico utilizando un criterio de valoración combinado, incluido el aumento del nivel de la terapia de base, la exacerbación, la hospitalización y la morbilidad asociada con el asma y EPOC.