천식 및 COPD에서 산화질소계 구성요소의 임상적 가치 (ASCONO)

만성 폐쇄성 폐질환과 기관지 천식은 호흡기 질환 중에서 선두를 차지하고 있습니다. COPD의 악화는 임상상 및 장기 예후에 상당한 기여를 하며, 이는 예측 및 예방 방법을 찾는 것과 관련이 있습니다. 기관지 천식에 대한 글로벌 이니셔티브(GINA)에 따르면, 기관지 천식은 높은 이질성과 많은 표현형 및 엔도타입의 존재를 특징으로 하며, 이는 환자 관리, 특히 새로운 바이오마커 검색에서 개인별 의료 방법을 사용하는 것과 관련이 있습니다. 천식. 현재 임상에서는 폐쇄성 폐질환의 일부 바이오마커가 널리 사용되고 있다. 그중에는 혈액과 가래의 호산구 수치, 면역글로불린 E 수치, 산화질소(FeNO)의 호기 분율이 있습니다. 폐색성 폐 질환은 전신 염증 및 내피 기능 장애 요소의 발현을 동반하는 기도의 지속적인 염증을 특징으로 하며, 이는 산화질소(NO)인 혈관 활성 매개체의 방출 변경과 관련됩니다. NO는 효소 NO 합성효소(NOS)를 사용하여 L-아르기닌으로부터 합성되는 강력한 혈관확장제입니다. NO 분자는 수명이 3~30초로 짧기 때문에 보다 안정적인 수명을 가진 바이오마커를 찾는 것이 중요합니다. 그들 중 일부는 질산염(NO3-), 아질산염(NO2-), S-니트로소티올, 3-니트로티로신과 같은 산화질소 대사산물입니다. 산화질소의 대사산물인 질산염과 아질산염은 인체의 NO 대사를 반영하는 유망한 생화학적 마커 중 하나로 관심을 가질 수 있습니다. 우리 연구 초기에, 산화질소 대사물의 혈장 수준과 기관지 천식의 중증도 사이의 관계가 나타났으며, 이는 기관지 폐쇄 질환의 잠재적인 바이오마커로서 산화질소 시스템의 구성 요소에 대한 추가 연구의 전제 조건이 될 수 있습니다.

산화질소 시스템과 관련된 바이오마커를 찾는 유망한 방향은 NO 형성 반응에서 기질로 작용하는 L-아르기닌에 대한 연구입니다. NO 합성효소에 대한 L-아르기닌의 생체이용률은 흡입된 L-아르기닌이 산화질소의 호기 분율 수준에 미치는 영향에 의해 입증된 바와 같이 호흡기에서 산화질소 형성 활성을 결정합니다. 앞서 미국의 한 연구에서는 기관지 천식 환자 26명이 건강한 지원자에 비해 혈장 L-아르기닌 수치가 유의하게 감소한 것으로 나타났으며, 실험실 동물 모델에서는 L-아르기닌 수치의 감소가 기도 과민성을 유발하는 것으로 나타났습니다. 현재, L-아르기닌의 투여가 일부 환자에서 기관지 천식의 징후를 호전시켰지만 전체 환자 샘플에서 악화 빈도를 변화시키지 않은 다수의 파일럿 임상 중재 연구가 수행되었습니다. 이것은 산화질소 시스템의 손상된 기능과 관련된 기관지 천식의 엔도타입의 존재 가능성을 나타내며, 폐쇄성 폐 질환의 잠재적인 바이오마커로서 혈액 내 L-아르기닌 수준을 연구하는 것을 유망하게 만듭니다.

산화질소 대사산물을 연구하는 것 외에도 NO 형성에 영향을 미치는 물질을 질병의 잠재적인 바이오마커로 고려해야 합니다. 그러한 물질 중 하나는 L-아르기닌이 L-오르니틴과 요소로 전환되는 영향을 받는 아르기나아제입니다. 인간에서 아르기나아제의 두 동종효소인 아르기나아제 1과 아르기나아제 2가 확인되었으며, 세포 위치와 조직 분포가 다릅니다. 두 아르기나제 효소 모두 기도에서 발현되며 호흡기의 내피 및 상피 세포, 섬유아세포, 대식세포 및 평활근 세포에서 발견될 수 있습니다. L-오르니틴의 추가 대사는 폴리아민 및 L-프롤린의 형성으로 이어지며, 이는 세포 증식 및 분화뿐만 아니라 콜라겐 생성에도 관여합니다. 과학자들은 기도에서 증가된 아르기나제 활성이 NOS에 대한 가용성 기질을 감소시켜 기도 폐쇄 및 과민성에 기여한다는 것을 보여주었습니다. 결과적으로 NO 생성이 감소하고 초과산화물이 형성되는데, 이는 NO와 반응하여 퍼옥시니트라이트를 형성하여 기도 수축과 염증을 증가시킵니다. 또한, 증가된 기도 아르기나제 활성은 L-오르니틴 생산을 증가시켜 잠재적으로 세포 증식 및 콜라겐 형성 자극으로 인한 기도 리모델링에 기여합니다.

L-아르기닌의 대사는 아르기나아제뿐만 아니라 비대칭 및 대칭 디메틸아르기닌(ADMA 및 SDMA)의 형성과 함께 단백질 분해를 겪는 L-아르기닌 잔기를 메틸화하는 메틸트랜스퍼라아제 효소에도 의존합니다. ADMA는 효소의 경쟁적 억제제인 ​​반면 SDMA는 L-아르기닌 수송의 경쟁자이기 때문에 이러한 아미노산은 NOS 활성을 억제합니다. 혈청 ADMA 및 SDMA, L-아르기닌 농도는 COPD와 함께 증가하고 악화가 진행됨에 따라 더욱 증가합니다. 혈청 내 ADMA 농도는 폐쇄성 폐 질환의 모든 원인으로 인한 장기 사망에 대한 독립적인 위험 요소이며 기도 저항 증가와 관련이 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 최근 몇 년 동안 폐쇄성 폐 질환과 ADMA의 연관성을 조사하는 여러 연구가 수행되었습니다. 이전에 폐색성 폐질환의 발달, 기도 저항 및 폐색성 폐질환 환자의 외부 호흡 기능 지표와 ADMA의 연관성이 나타났습니다.

따라서 폐색성 폐질환의 바이오마커로서 산화질소의 대사산물인 L-아르기닌, 아르기나제, 비대칭 디메틸아르기닌과 같은 산화질소계의 구성성분을 연구하기 위한 선행조건이 존재한다. 이를 바탕으로 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 환자에서 산화질소 대사산물(질산염 및 아질산염), L-아르기닌, 아르기나제-1, 비대칭 디메틸아르기닌에 대한 연구를 진행한 후 관찰하여 예후를 평가할 계획이다. 질병.

이 연구는 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 환자에서 산화질소 합성 조절제(L-아르기닌, 아르기나제-1 및 비대칭 디메틸아르기닌)의 임상적 가치를 연구하고 예후 및 경과에 미치는 영향을 평가하는 것을 목표로 합니다. 질병의 .

연구 목표는

1. 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 혈액에서 산화질소(L-아르기닌, 아르기나제-1 및 비대칭 디메틸아르기닌) 합성 조절인자의 수준과 질병의 임상 경과와의 관계를 평가합니다.
2. 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환.
3. 폐쇄성 폐질환의 경과를 예측하고 기관지 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환의 악화를 예방하기 위해 산화질소 합성 조절인자의 수준 결정을 사용할 가능성을 평가합니다.
4. 천식 및 만성 환자의 혈액에서 산화질소 합성 조절인자(L-아르기닌, 아르기나제-1 및 비대칭 디메틸아르기닌) 수준 평가를 기반으로 폐쇄성 폐질환에 대한 맞춤형 치료 요법 개발 가능성을 평가합니다. 폐쇄성 폐질환.

3개 스터디 그룹에서 전향적 케이스-컨트롤 연구를 수행할 계획이다. 모든 환자에게 다음이 수행됩니다: 일반 임상 검사; 흡입기에 대한 순응성 시험; 혈액의 임상 및 생화학적 분석; 폐활량계; Griss 반응에서 광색채법을 사용한 혈청 내 산화질소 대사물의 수준 평가; 실험실 키트 Immundiagnostik(독일)을 사용한 효소 면역분석에 의한 혈청 내 L-아르기닌, 아르기나제-1 및 비대칭 디메틸아르기닌 수준의 평가. 2년 동안 지속되는 연구의 두 번째 단계에서, 산화질소 합성 조절인자의 수준을 평가하는 예후 능력은 기본 요법의 수준 증가, 악화, 입원 및 천식 및 COPD.