酸化ストレスと外科的回復
慢性的な痛み、機能障害、回復速度の遅さは、手術や外傷後の患者にとって重要な問題です。 現在使用されている予防戦略は、これらの率を明確に変更するものではなく、いくつかの新しいアプローチがテストされています. さらに、持続的な術後疼痛は、オピオイドの慢性使用、オピオイド使用障害、そして残念ながらオピオイドの過剰摂取への主要な経路です。 慢性疼痛を制限したり、手術後の機能回復を促進したりするために設計されたほとんどの戦略は、末梢および中枢神経系の活動を調節することを目的としており、根底にある組織の病態生理学や基本的な全身反応を大きく変更するものではありません。 一方、周術期の酸化ストレスを制限する戦略は、組織の損傷、器官の機能不全、および免疫系の活性化を制限する可能性があります。
N-アセチルシステイン (NAC) は、周術期によく研究されている抗酸化物質です。それは非常に安全で、比較的安価で、広く入手可能です。 したがって、中心的な仮説は、NAC の周術期投与が周術期の酸化ストレスを軽減し、免疫系の活性化を制限し、外科的回復の重要な指標を改善するというものです。 計画された作業はこの仮説に包括的に対処するものではありませんが、最も有用なツールを特定し、研究者がより決定的な外部資金による取り組みに必要なサンプルサイズを推定するのに役立ちます.
調査の概要
詳細な説明
これは、スタンフォード メディスンで慢性変形性関節症に対して初めて人工股関節全置換術 (THA) を受ける 20 人の患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照介入パイロット研究です。 研究者は、整形外科部門と緊密に協力して実施された以前の観察および介入臨床研究で概説されているように、20人の参加者から生物学的および行動データをスクリーニング、登録、および収集します。 特に、患者の術前訪問前の EPIC (EHR) による適格性スクリーニング、調整された募集、および研究関連を含む手術前訪問中の同意を含む、スクリーニング、募集、検査室評価、および臨床データ収集のための標準的な操作手順が整備されています。実験室での作業、訪問後のさらなる術前評価（例： アンケートのリモート完了と結果の REDCap への直接インポート)、およびデータ収集と保存プロセスのリアルタイム追跡 (例: データが欠落している場合の電話/電子メール リマインダーを含む)。
疼痛、身体機能、および鎮痛薬の評価は、手術前、術後 1 ～ 3 日目に毎日、その後、術後 1 ～ 6 週目に週 2 回、繰り返し評価されます。病院。 追加データには、人口統計 (年齢、BMI、性別、人種、民族性)、手術/麻酔データ (例: 期間）、および病歴/薬歴。
末梢血サンプルは、単球の活性化（CD14+CD16-単球におけるSTAT3、CREB、およびNFkBシグナル伝達応答を含む）が手術後の早期に強く相関することを示す以前の研究に基づいて、手術前および手術後1時間および24時間に収集されます。減損。 呼気サンプルは、手術中、切開前および創傷閉鎖時、ならびに手術後 1 および 24 時間に収集されます。
N-アセチルシステイン注入: 50 mg/kg の負荷用量は、外科的切開の 1 時間前の注入として開始され、続いて 50 mg/kg の維持用量が 4 時間にわたって投与されます。 これは、術中に使用しても安全であり、重大な悪影響 (主にアレルギー反応) を引き起こすことはめったにない標準的な投薬パラダイムです。
手術と麻酔: 参加者は、同じアプローチを使用して 3 人の外科医によって行われる片側股関節形成術を受けます。 患者の麻酔および周術期管理は標準化されており、ERAS ベースの推奨事項に従っています。
対策: 下肢関節手術を受ける患者に適応した西オンタリオ大学およびマクマスター大学変形性関節症指数 (WOMAC) を含む、十分に検証された機器を使用して、痛み、痛みの干渉、および影響を受けた手術を受けた関節の機能を評価します。 ）および外科的回復スケール（SRS）。 オピオイド消費量は、広く受け入れられているオピオイド換算表を使用して、静脈内ヒドロモルフォン当量 (ミリグラム/日) として定量化されます。
サンプル分析: 血液と血漿を収集し、前述のマスサイトメトリーによる分析のために処理します。 39 パラメーターのヒト CyTOF 抗体パネルが適用され、1) すべての主要な免疫細胞表現型、2) 内因性細胞内シグナル伝達応答 (pSTAT3、pCREB、および pNF-kB シグナルを含む)、および 3) 反応性の細胞内マーカーの同時分析が可能になります。アルデヒド（すなわち 4-HNE および MDA シグナル)。
グロス博士の研究室で質量分析を使用して、ホルムアルデヒド、クロテンアルデヒド、およびベンズアルデヒドを含むアルデヒドについて呼気サンプルを分析します。
血漿サンプルは、クラーク博士の研究室で、ベースライン、1 および 24 時間の血漿サンプル中の遊離 MDA および 4-HNE について分析されます。
結果データの分析とモデリング: 自己報告された結果は、回復に関連する定量化および正規化された数値を抽出するために、各結果に関連付けられた検証済みモデルを使用して分析されます。 60Hz アクティグラフィ データは、最初に毎日の活動に関連するパターン (例: 歩数）と強度レベル。 次に、各変数について、手術中および手術前に収集されたデータを使用してベースラインが確立されます。 すべての変数は、患者固有の影響を考慮して、このベースラインに対して正規化されます。 最後に、多変量線形モデル (応答変数として手術から経過した日数) を使用して、アクティグラフィ データセット全体をモデル化します。 このモデルによる各患者のそれぞれの回復曲線の下の領域は、客観的な回復結果として使用されます。 私たちの予備研究 (データは示していません) では、この結果は免疫系のいくつかの側面と相関していることがわかっています。
CyTOF データの分析とモデリング: 多数のデータ ポイント (患者 1 人あたり数百万の細胞) と測定された変数 (数百の細胞型における数十のシグナル伝達経路) は、従来のバイオインフォマティクス ツールでは対処できない独自の計算上の課題をもたらします。 研究者は、免疫系のアプリオリな知識と最先端のマスサイトメトリープロファイリングを組み合わせて、回復結果ごとに自然免疫細胞および適応免疫細胞シグナル伝達応答の予測モデルを構築するベイジアンフレームワークを開発します。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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California
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Stanford、California、アメリカ、94305
- Stanford University School of Medicine
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上
- 男性の女性
- 一次人工股関節全置換術を受ける予定
- 英語が上手
- -インフォームドコンセントフォームとHIPAA承認に署名し、研究手順を遵守する意思と能力がある
除外基準:
- 過去1ヶ月以内の感染症
- -過去2か月以内の免疫抑制療法（例、アザチオプリンまたはシクロスポリン）
- 潜在的な免疫調節効果を伴う慢性投薬（例えば、毎日の経口モルヒネ相当摂取量> 30 mg）
- 過去 3 か月以内の大手術、または過去 1 か月以内の小手術。
- 薬物乱用歴（アルコール依存症、薬物依存症など）
- 妊娠
- データ解釈を妨げる自己免疫疾患 (例: 狼瘡)
- 臨床的に重要な機能障害をもたらす腎臓、肝臓、心血管、または呼吸器疾患
- 活動性悪性腫瘍
- -治験責任医師の意見では、先月以内に治験薬またはデバイスの別の臨床試験に参加した場合、参加者のリスクが高まるか、研究の完全性が損なわれます
- -参加者の安全または研究の完全性を損なうその他の条件
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：N-アセチルシステイン
N-アセチルシステインは次のように投与されます: 50 mg/kg の負荷用量は、外科的切開の 1 時間前の注入として開始され、続いて 50 mg/kg の維持用量が 4 時間にわたって投与されます。
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静脈内注入は、臨床的に必要な手術中に 1 時間にわたって 50mg/kg の速度で開始され、その後 3 時間にわたって 50mg/kg の速度で開始されました。
これは、4 時間で 100 mg/kg の累積合計になります。
他の名前：
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プラセボコンパレーター：生理食塩水
通常は次のように投与されます。通常の生理食塩水注入は、N-アセチルシステイン投与を模倣する速度と持続時間で投与されます。
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積極的な治療を模倣するための時間と速度での静脈内注入。
点滴は、臨床的に必要な手術中に開始して 4 時間かけて行われます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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MDSCにおけるSTAT-3のリン酸化（骨髄由来の抑制細胞）
時間枠：手術の前と24時間後に収集されたサンプルで測定が行われます。
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MDSC細胞のSTAT3リン酸化は、質量細胞測定を使用して手術の前（T0）および1日後（T1）後のすべてのMDSC細胞で測定されます。
次に、この細胞集団のリン酸化中央値が各時点で決定されます。
リン酸化の変化は、これら2人の中央値のarc sinh比として表されます（比= arc sinh [中央値pstat3-t1/中央値pstat3-t0]）。
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手術の前と24時間後に収集されたサンプルで測定が行われます。
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短い痛みの在庫痛スコア
時間枠：術後6週目
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短い痛みの目録は、手術後の痛みと痛みの干渉を測定するために使用されました。
BPIの痛みの複合スコアは、最悪の痛み、痛みの少ない、平均痛み、そして現在のサブスケールスコアに由来していました。
BPI Pain干渉複合スコア（痛みが日常生活を妨げる方法を表す）は、一般的な活動、気分、歩行能力、通常の仕事、他者との関係、睡眠、および生活のサブスケールスコアの楽しみに由来していました。
各コンポジットスコアは、それぞれのサブスケールスコアの各参加者の合計中央値の中央値です（サブスケールおよび全体のスコアの範囲：0〜10、より高いスコアはより激しい痛み/痛みの干渉を示します）。
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術後6週目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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痛みのスコア
時間枠：術後1日目までのベースライン（手術後24時間以上の複合スコア）
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短い痛みのインベントリは、さまざまな時点での手術後の痛みを測定するために使用されます。
複合スコアはOPの24時間後に計算され、セカンダリエンドポイントを構成します。
全体的なスコア：中央値と四分位の範囲は、最悪の痛み、痛みが最小、平均的な痛み、そして現在の痛みのためにスコアにわたって報告されています。
痛みの干渉スコア：痛みが日常生活をどのように妨げるかを表します。
スコア範囲：0〜10、スコアが高いほど、より激しい痛みが示されます。
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術後1日目までのベースライン（手術後24時間以上の複合スコア）
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Martin S Angst, MD、Stanford University
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Gaudilliere B, Fragiadakis GK, Bruggner RV, Nicolau M, Finck R, Tingle M, Silva J, Ganio EA, Yeh CG, Maloney WJ, Huddleston JI, Goodman SB, Davis MM, Bendall SC, Fantl WJ, Angst MS, Nolan GP. Clinical recovery from surgery correlates with single-cell immune signatures. Sci Transl Med. 2014 Sep 24;6(255):255ra131. doi: 10.1126/scitranslmed.3009701.
- Fragiadakis GK, Gaudilliere B, Ganio EA, Aghaeepour N, Tingle M, Nolan GP, Angst MS. Patient-specific Immune States before Surgery Are Strong Correlates of Surgical Recovery. Anesthesiology. 2015 Dec;123(6):1241-55. doi: 10.1097/ALN.0000000000000887.
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- Zambelli VO, Gross ER, Chen CH, Gutierrez VP, Cury Y, Mochly-Rosen D. Aldehyde dehydrogenase-2 regulates nociception in rodent models of acute inflammatory pain. Sci Transl Med. 2014 Aug 27;6(251):251ra118. doi: 10.1126/scitranslmed.3009539.
- Guo TZ, Wei T, Huang TT, Kingery WS, Clark JD. Oxidative Stress Contributes to Fracture/Cast-Induced Inflammation and Pain in a Rat Model of Complex Regional Pain Syndrome. J Pain. 2018 Oct;19(10):1147-1156. doi: 10.1016/j.jpain.2018.04.006. Epub 2018 Apr 30.
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- Aghaeepour N, Kin C, Ganio EA, Jensen KP, Gaudilliere DK, Tingle M, Tsai A, Lancero HL, Choisy B, McNeil LS, Okada R, Shelton AA, Nolan GP, Angst MS, Gaudilliere BL. Deep Immune Profiling of an Arginine-Enriched Nutritional Intervention in Patients Undergoing Surgery. J Immunol. 2017 Sep 15;199(6):2171-2180. doi: 10.4049/jimmunol.1700421. Epub 2017 Aug 9.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
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投稿された最後の更新 (実際)
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最終確認日
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本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 59401
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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