HIV 양성 우간다 환자에서 Coartem®과 Nevirapine, Efavirenz 또는 Rifampicin 간의 약물 상호작용

Coartem®은 합병증이 없는 falciparum malaria 1의 치료에 사용되는 artemether와 lumefantrine의 조합입니다. 이 경구 조합은 내약성이 좋은 것으로 보이며 다제 내성 열대열원충의 치료에 유용합니다. 이 독특한 항말라리아제는 빠르지만 단기 작용하는 아르테메테르와 덜 강력하지만 더 오래 작용하는 루메판트린을 결합합니다. 조합을 사용한 원래 연구에서는 합병증이 없는 열대열 말라리아가 있는 성인과 어린이에게 안전성과 효능이 입증되었습니다. 2,3 추가 연구에서는 할로판트린4,4 클로로퀸5 및 메플로퀸6에 비해 기생충 제거 시간이 우월함을 보여주었습니다. Coartem®은 또한 24시간 후 halofantrine4, 클로로퀸5(성인), 클로로퀸(어린이) 7 및 메플로퀸6에 비해 기생충 부담이 더 빠르게 감소하는 것으로 나타났습니다. 다양한 다른 연구에서 아르테메테르-루메판트린이 다른 항말라리아제에 비해 우수한 28일 치료율과 해열 소실 시간을 갖는 것으로 나타났습니다.1 Coartem®의 두 구성 요소는 모두 중국에서 발견되었습니다. Artemether는 2000년 이상 한약에서 사용되어 온 단쑥인 Atemisia annua에서 분리되었습니다 1. 루메판트린은 구조적 및 물리화학적 특성을 지닌 합성 화합물입니다. 퀴닌, 메플로퀸, 할로판트린을 포함한 다른 항말라리아제와 유사한 작용 방식 8. 시험관 내에서 두 가지 항말라리아제는 P. falciparum에 대해 시너지 효과를 나타냅니다. 시험관 내 및 생체 내 연구를 기반으로 아르테메테르와 루메판트린의 비율이 1:6인 것이 최적인 것으로 설명되었습니다. 따라서 정제는 20mg 아르테메테르와 120mg 루메판트린으로 제조됩니다. 8 현재 성인과 35kg 이상의 어린이에게 권장되는 두 가지 투여 요법이 있습니다. 또는 12세 이상. 부분 면역이 있는 환자의 경우 4회 투여 요법이 권장됩니다. 1회 용량으로 4개의 정제를 진단 시에 복용하고 초기 복용 후 8, 24, 48시간에 다시 복용해야 합니다. 면역이 없는 환자 또는 열대열 말라리아에 대한 다제 내성이 문제가 되는 지역의 환자에게는 다른 요법이 권장됩니다. 이것은 진단 시 4정을 단일 용량으로, 8시간 후, 이후 2일 동안 1일 2회로 구성된 3일 요법입니다. 1

항말라리아 활성 및 작용 기전: 1, 8 아르테메테르의 항말라리아 활성과 그 활성 대사물인 디하이드로아르테미시닌(DHA)의 항말라리아 활성은 시험관 내에서 광범위하게 연구되었습니다. 이들은 매우 강력한 항말라리아 화합물입니다. 아르테메테르의 IC50 범위는 0.1~20nmol/L이고 DHA의 IC50 범위는 0.1~15nmol/L입니다. 체외 연구에서는 아르테메테르가 대사물인 DHA보다 2~3배 덜 활동적인 것으로 나타났습니다.

아르테메테르와 루메판트린의 정확한 작용 기전은 알려져 있지 않지만 두 작용제는 모두 기생충의 소기관에 작용하는 것으로 보입니다. Artemether의 작용은 말라리아 기생충에 자유 라디칼 손상을 일으키는 헴 철과 상호 작용하는 엔도페록사이드 다리에 달려 있습니다. 루메판트린은 말라리아 기생충의 중요한 해독 경로인 헴 중합을 방해할 가능성이 높습니다. 두 약제 모두 기생충 핵산 및 단백질 합성 억제를 포함하는 이차 작용을 할 수 있습니다. 그러나 이러한 조치는 잘 설명되지 않았습니다.

2가지 항말라리아제의 다양한 약동학 프로필은 시너지 효과를 생성하는 것으로 보입니다. Artemether는 기생충 부하를 줄이고 환자의 임상 증상을 개선하기 위해 빠르게 작동합니다. 루메판트린은 오래 지속되며 재발(부적절하거나 실패한 약물 치료 후 질병의 재발)을 예방하는 것으로 보입니다. 두 약제의 다른 작용도 저항의 출현을 줄일 수 있습니다. Artemether와 DHA는 약 2일 동안 무성 생활 주기당 약 104개의 기생충 부담을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 병용 요법의 3일 과정은 잠재적으로 기생충 부담을 약 108로 줄일 수 있습니다.

약물 상호 작용 Artemether-lumefantrine과 mefloquine 사이의 약동학 및 심전도 상호 작용이 42명의 건강한 지원자를 대상으로 연구되었습니다. 아르테메테르-루메판트린과 마찬가지로 메플로퀸은 CYP 3A4의 기질입니다. 그러나 잠재적인 CYP 3A4 억제제이기도 합니다. artemether, DHA 및 mefloquine에 대한 약동학 매개변수는 변경되지 않았습니다. 그러나 루메판트린 농도는 메플로퀸과 함께 투여했을 때 30-40% 감소했습니다. 이 상호작용의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다. 항말라리아제를 병용해도 부작용이 증가하지 않았습니다. 13

추가 연구에서는 강력한 CYP 3A4 억제제인 ​​케토코나졸과 아르테메테르-루메판트린을 병용 투여했을 때의 효과를 평가했습니다. 이 연구는 아르테메테르-루메판트린 단독 또는 여러 용량의 케토코나졸과 함께 단일 용량을 투여받은 16명의 건강한 지원자를 대상으로 수행되었습니다. Artemether, DHA 및 lumefantrine 약동학은 ketoconazole에 의해 변경되었습니다. AUC 및 Cmax는 3가지 화합물 모두에서 증가했고 말단 반감기는 artemether 및 DHA에서 증가했습니다. PK 매개변수의 어떤 변화도 고지방 식사와 함께 아르테메테르-루메판트린을 복용하는 건강한 지원자에서 관찰된 변화보다 크지 않았습니다(즉, AUC의 16배 증가). 관찰된 부작용이나 심전도 변화는 증가하지 않았습니다. 케토코나졸 병용 투여 시 용량 조절이 필요하지 않은 것으로 보입니다.14

IV 퀴닌과 아르테메테르-루메판트린 병용 투여의 약동학 또는 심전도 효과를 조사하기 위해 42명의 건강한 백인 지원자를 대상으로 한 연구가 수행되었습니다. QTc 연장은 아르테메테르-루메판트린 단독 투여와 관련이 없었습니다. 그러나 QTc 간격의 일시적인 증가는 조합 그룹에서 나타났습니다. 루메판트린 및 퀴닌에 대한 PK 변수는 변하지 않았지만, 아르테메테르 및 DHA 혈장 농도는 퀴닌 투여와 함께 감소했습니다. 이 감소에 대한 정확한 메커니즘은 이 연구의 결과로는 설명할 수 없습니다.15

Artemether는 CYP 3A4를 통해 dihydroartemisinin으로 대사됩니다(두 화합물 모두 항말라리아 활성이 있지만 dihydroartemisinin은 더 큰 효능이 있음). CYP 3A4의 유도는 dihydroartemisinin을 증가시키지만 artemether를 감소시킵니다.

연구 목적 일반 목적 HIV 양성 환자에서 Coartem®과 일반적으로 함께 처방되는 3A4 유도제(즉, 네비라핀, 에파비렌즈 및 리팜피신) 간의 약동학적 상호작용을 평가합니다.

특정 목표

1. 네비라핀 시작 전과 네비라핀 정상 상태에서 HIV 감염 환자에서 Coartem®의 정상 상태 약동학을 비교하기 위해
2. 에파비렌즈 시작 전과 에파비렌즈 정상 상태에서 HIV 감염 환자에서 Coartem®의 정상 상태 약동학을 비교하기 위해
3. 리팜피신 정상 상태 및 리팜피신 치료 없이 우간다 환자에서 Coartem®의 정상 상태 약동학을 비교하기 위해