Coartemin® ja nevirapiinin, efavirentsin tai rifampisiinin välinen lääkevuorovaikutus HIV-positiivisilla Ugandan potilailla

Coartem® on artemetrin ja lumefantriinin yhdistelmä, jota käytetään komplisoitumattoman falciparum-malaria 1:n hoitoon. Tämä oraalinen yhdistelmä näyttää olevan hyvin siedetty ja käyttökelpoinen monilääkeresistenssin Plasmodium falciparumin hoidossa. Tämä ainutlaatuinen malarian vastainen aine yhdistää nopean, mutta lyhytvaikutteisen artemetrin vähemmän tehokkaaseen, mutta pitkävaikutteiseen lumefantriiniin. Alkuperäiset tutkimukset yhdistelmällä osoittivat turvallisuuden ja tehon aikuisilla ja lapsilla, joilla on komplisoitumaton falciparum-malaria. 2,3 Lisätutkimukset osoittivat paremman loisten poistumisajan suhteen halofantriiniin, 4 klorokiiniin5 ja meflokiiniin6 verrattuna. Coartem® osoitti myös nopeamman loisten vähenemisen 24 tunnin jälkeen verrattuna halofantriiniin4, klorokiiniin5 (aikuisilla), klorokiiniin (lapsilla) 7 ja meflokiiniin6. Useat muut tutkimukset ovat osoittaneet, että artemetri-lumefantriinilla on parempi 28 päivän paranemisnopeus, sekä aika kuumeen häviämiseen verrattuna muihin malarialääkkeisiin.1 Molemmat Coartemin® komponentit löydettiin Kiinasta. Artemeter eristettiin makeasta koiruohosta, Atemisia annuasta, jota on käytetty perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä yli 2000 vuotta 1. Lumefantriini on synteettinen yhdiste, jolla on rakenteellisia ja fysiokemiallisia ominaisuuksia; ja vaikutustapa, joka on samanlainen kuin muiden malarialääkkeiden, mukaan lukien kiniini, meflokiini ja halofantriini 8. In vitro näillä kahdella malarialääkkeellä on synergististä aktiivisuutta P. falciparumia vastaan. Sekä in vitro- että in vivo -tutkimusten perusteella artemetrin ja lumefantriinin suhdetta 1:6 on kuvattu optimaaliseksi. Siten tabletit valmistetaan 20 mg artemetria ja 120 mg lumefantriinina. 8 Tällä hetkellä aikuisille ja yli 35 kg painaville lapsille on kaksi suositeltua annostusohjelmaa; tai 12-vuotias tai vanhempi. Osittain immuuneilla potilailla suositellaan 4 annoksen hoitoa. Neljä tablettia kerta-annoksena tulee ottaa diagnoosin yhteydessä ja sitten uudelleen 8, 24 ja 48 tuntia aloitusannoksen jälkeen. Erilaista hoito-ohjelmaa suositellaan joko ei-immuunipotilaille tai potilaille, joilla on monilääkeresistenssi falciparum-malarialle ongelma. Tämä on 3 päivän hoito-ohjelma, joka koostuu 4 tabletista kerta-annoksena diagnoosihetkellä, 8 tunnin kuluttua ja sitten kahdesti päivässä seuraavan kahden päivän ajan. 1

Malariaa estävä vaikutus ja vaikutusmekanismi: 1, 8 Artemetrin ja sen aktiivisen metaboliitin, dihydroartemisiniinin (DHA) antimalariavaikutusta on tutkittu laajasti in vitro. Nämä ovat erittäin tehokkaita malarialääkkeitä. Artemetrin IC50 vaihtelee välillä 0,1 - 20 nmol/l ja DHA:n IC50 välillä 0,1 - 15 nmol/l. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet artemetrin olevan 2–3 kertaa vähemmän aktiivinen kuin sen metaboliitti, DHA.

Artemetrin ja lumefantriinin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, mutta molemmat aineet näyttävät vaikuttavan loisen organelleihin. Artemeterin toiminta riippuu sen endoperoksidisillasta, joka on vuorovaikutuksessa hemiraudan kanssa aiheuttaen vapaita radikaaleja vaurioita malarialoiselle. Lumefantriini häiritsee todennäköisimmin hemin polymerisaatiota, joka on kriittinen detoksifikaatioreitti malarialoiselle. Molemmilla aineilla voi olla toissijaisia ​​vaikutuksia, jotka sisältävät loisen nukleiinihapon ja proteiinisynteesin eston; näitä toimia ei kuitenkaan ole kuvattu hyvin.

Näiden kahden malarialääkkeen erilaiset farmakokineettiset profiilit näyttävät luovan synergistisen vaikutuksen. Artether toimii nopeasti vähentäen loisten määrää ja parantaen potilaiden kliinisiä oireita. Lumefantriini on pitkävaikutteinen ja näyttää estävän uusiutumista (taudin ilmaantuminen uudelleen riittämättömän tai epäonnistuneen lääkehoidon jälkeen). Näiden kahden aineen erilaiset vaikutukset voivat myös vähentää resistenssin syntymistä. Artemeterin ja DHA:n on osoitettu vähentävän loisten määrää noin 104:llä aseksuaalista elinkaarta kohden noin kahdessa päivässä. Siten 3 päivän yhdistelmähoitojakso voi mahdollisesti vähentää loisten määrää noin 108:lla.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset Farmakokineettisiä ja elektrokardiografisia yhteisvaikutuksia artemetri-lumefantriinin ja meflokiinin välillä tutkittiin 42 terveellä vapaaehtoisella. Kuten artemetri-lumefantriini, meflokiini on CYP 3A4:n substraatti; Se on kuitenkin myös mahdollinen CYP 3A4:n estäjä. Artemetrin, DHA:n ja meflokiinin farmakokineettiset parametrit pysyivät muuttumattomina; lumefantriinin pitoisuudet laskivat kuitenkin 30-40 %, kun niitä annettiin meflokiinin kanssa. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei tunneta. Malarialääkkeiden samanaikainen antaminen ei lisännyt haittavaikutuksia. 13

Lisätutkimuksessa arvioitiin ketokonatsolin, voimakkaan CYP 3A4:n estäjän, ja artemetri-lumefantriinin samanaikaisen käytön vaikutuksia. Tutkimus suoritettiin 16 terveellä vapaaehtoisella, jotka saivat kerta-annoksia artemetri-lumefantriinia joko yksinään tai yhdessä useiden ketokonatsoliannosten kanssa. Ketokonatsoli muutti artemeterin, DHA:n ja lumefantriinin farmakokinetiikkaa. AUC ja Cmax suurenivat kaikilla kolmella yhdisteellä ja terminaalinen puoliintumisaika piteni artemetrilla ja DHA:lla. Mikään PK-parametrien muutoksista ei ollut suurempi kuin muutokset, jotka havaittiin terveillä vapaaehtoisilla, jotka ottivat artemetri-lumefantriinia runsaan aterian yhteydessä (eli AUC:n 16-kertainen nousu). Havaitut sivuvaikutukset tai elektrokardiografiset muutokset eivät lisääntyneet. Annoksen muuttaminen ei näytä olevan tarpeen, jos ketokonatsolia annetaan samanaikaisesti.14

Tutkimus tehtiin 42 terveellä valkoihoisella vapaaehtoisella tutkiakseen IV kiniinin ja artemetri-lumefantriinin samanaikaisen annon farmakokineettisiä tai elektrokardiografisia vaikutuksia. QTc-ajan pidentyminen ei liittynyt pelkkään artemetri-lumefantriinin antamiseen; kuitenkin ohimeneviä QTc-ajan pidentymiä havaittiin yhdistelmäryhmissä. Luufantriinin ja kiniinin PK-muuttujat pysyivät ennallaan, mutta artemetri- ja DHA-pitoisuus plasmassa laski, kun kiniiniä annettiin samanaikaisesti. Tämän laskun tarkkaa mekanismia ei voitu selittää tämän tutkimuksen tuloksilla.15

Artemeter metaboloituu CYP 3A4:n kautta dihydroartemisiniiniksi (vaikka molemmilla yhdisteillä on malariaa estävää vaikutusta, dihydroartemisiniinillä on suurempi teho). CYP 3A4:n induktio lisäisi dihydroartemisiniinia, mutta vähentäisi artemetria.

Tutkimuksen tavoitteet Yleistavoite Arvioida farmakokineettistä yhteisvaikutusta Coartem®:n ja yleisesti määrättyjen 3A4-induktorien eli nevirapiinin, efavirentsin ja rifampisiinin välillä HIV-positiivisilla potilailla.

Erityiset tavoitteet

1. Verrata Coartem®:n vakaan tilan farmakokinetiikkaa HIV-tartunnan saaneilla potilailla ennen nevirapiinihoidon aloittamista ja nevirapiinin vakaan tilan aikana
2. Vertaa Coartem®:n vakaan tilan farmakokinetiikkaa HIV-tartunnan saaneilla potilailla ennen efavirentsihoidon aloittamista ja efavirentsin vakaan tilan aikana
3. Vertaa Coartem®:n vakaan tilan farmakokinetiikkaa ugandalaispotilailla rifampisiinin vakaan tilan ja ilman rifampisiinihoitoa