Interaction médicamenteuse entre Coartem® et la névirapine, l'éfavirenz ou la rifampicine chez les patients ougandais séropositifs pour le VIH

Coartem® est l'association d'artéméther et de luméfantrine utilisée pour le traitement du paludisme simple à falciparum 1. Cette association orale semble être bien tolérée et est utile pour le traitement de Plasmodium falciparum multirésistant. Cet agent antipaludéen unique combine l'artéméther rapide mais à action brève avec une luméfantrine moins puissante mais à action plus longue. Des études originales avec l'association ont démontré l'innocuité et l'efficacité chez les adultes et les enfants atteints de paludisme à falciparum non compliqué. 2,3 Des études supplémentaires ont montré une supériorité en ce qui concerne le temps de clairance parasitaire par rapport à l'halofantrine4, la chloroquine5 et la méfloquine6. Coartem® a également démontré une réduction plus rapide de la charge parasitaire après 24 heures par rapport à l'halofantrine4, la chloroquine5 (chez l'adulte), la chloroquine (chez l'enfant)7 et la méfloquine6. Diverses autres études ont montré que l'artéméther-luméfantrine avait un taux de guérison supérieur à 28 jours, ainsi qu'un délai de résolution de la fièvre par rapport à d'autres agents antipaludiques.1 Les deux composants de Coartem® ont été découverts en Chine. L'artéméther a été isolé de l'absinthe douce, Atemisia annua, utilisée en médecine traditionnelle chinoise depuis plus de 2000 ans 1. La luméfantrine est un composé synthétique, qui possède des caractéristiques structurelles et physicochimiques ; et un mode d'action similaire à d'autres antipaludiques, y compris la quinine, la méfloquine et l'halofantrine 8. In vitro, les deux agents antipaludiques montrent une activité synergique contre P.falciparum. Sur la base d'études in vitro et in vivo, un rapport de 1:6 entre l'artéméther et la luméfantrine a été décrit comme optimal. Ainsi, les comprimés sont fabriqués sous forme de 20 mg d'artéméther et de 120 mg de luméfantrine. 8 Actuellement, il existe deux schémas posologiques recommandés pour les adultes et les enfants de plus de 35 kg ; ou 12 ans ou plus. Chez les patients partiellement immuns, un schéma posologique en 4 doses est recommandé. Quatre comprimés en une seule dose doivent être pris au moment du diagnostic, puis à nouveau 8, 24 et 48 heures après la dose initiale. Un régime différent est recommandé pour les patients non immuns ou les patients dans les zones où la multirésistance au paludisme à falciparum est un problème. Il s'agit d'un régime de 3 jours consistant en 4 comprimés en une seule dose administrés au moment du diagnostic, 8 heures plus tard, puis deux fois par jour pendant les deux jours suivants. 1

Activité antipaludique et mécanisme d'action : 1, 8 L'activité antipaludique de l'artéméther et celle de son métabolite actif, la dihydroartémisinine (DHA) ont été largement étudiées in vitro. Ce sont des composés antipaludéens très puissants. L'IC50 de l'artéméther varie de 0,1 à 20 nmol/L et l'IC50 du DHA varie de 0,1 à 15 nmol/L. Des études in vitro ont montré que l'artéméther est 2 à 3 fois moins actif que son métabolite, le DHA.

Les mécanismes d'action exacts de l'artéméther et de la luméfantrine sont inconnus, mais les deux agents semblent agir sur les organites du parasite. L'action de l'artéméther dépend de son pont endoperoxyde, qui interagit avec le fer héminique pour causer des dommages des radicaux libres au parasite du paludisme. La luméfantrine interfère très probablement avec la polymérisation de l'hème, qui est une voie de détoxification critique pour le parasite du paludisme. Les deux agents peuvent avoir des actions secondaires qui comprennent l'inhibition de la synthèse des acides nucléiques et des protéines du parasite; cependant, ces actions n'ont pas été bien décrites.

Les profils pharmacocinétiques variés des deux agents antipaludiques semblent créer un effet synergique. L'artéméther agit rapidement pour diminuer la charge parasitaire et améliorer les symptômes cliniques des patients. La luméfantrine a une action prolongée et semble prévenir la recrudescence (réapparition de la maladie après un traitement médicamenteux inadéquat ou ayant échoué). Les actions différentes des deux agents peuvent également réduire l'apparition de résistances. Il a été démontré que l'artéméther et le DHA diminuent la charge parasitaire d'environ 104 par cycle de vie asexuée en environ 2 jours. Ainsi, le cours de 3 jours de la thérapie combinée peut potentiellement réduire la charge parasitaire d'environ 108.

Interactions médicamenteuses Les interactions pharmacocinétiques et électrocardiographiques entre l'artéméther-luméfantrine et la méfloquine ont été étudiées chez 42 volontaires sains. Comme l'artéméther-luméfantrine, la méfloquine est un substrat du CYP 3A4 ; cependant, c'est aussi un inhibiteur potentiel du CYP 3A4. Les paramètres pharmacocinétiques de l'artéméther, du DHA et de la méfloquine sont restés inchangés ; cependant, les concentrations de luméfantrine ont diminué de 30 à 40 % lorsqu'elles étaient administrées avec de la méfloquine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue. La co-administration des agents antipaludiques n'a entraîné aucune augmentation des effets indésirables. 13

Une étude supplémentaire a évalué les effets de l'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP 3A4, et d'artéméther-luméfantrine. L'étude a été menée chez 16 volontaires sains qui ont reçu des doses uniques d'artéméther-luméfantrine soit seul, soit en association avec des doses multiples de kétoconazole. La pharmacocinétique de l'artéméther, du DHA et de la luméfantrine a été altérée par le kétoconazole. L'ASC et la Cmax ont augmenté pour les trois composés et la demi-vie terminale a augmenté pour l'artéméther et le DHA. Aucune des modifications des paramètres pharmacocinétiques n'était supérieure à celles observées chez des volontaires sains prenant de l'artéméther-luméfantrine avec un repas riche en graisses (c'est-à-dire une augmentation de 16 fois de l'ASC). Il n'y a pas eu d'augmentation des effets secondaires observés ou des modifications électrocardiographiques. Des ajustements posologiques ne semblent pas nécessaires avec l'administration concomitante de kétoconazole.14

Une étude portant sur 42 volontaires sains de race blanche a été menée pour étudier les effets pharmacocinétiques ou électrocardiographiques de l'administration concomitante de quinine IV et d'artéméther-luméfantrine. L'allongement de l'intervalle QTc n'était pas associé à l'administration d'artéméther-luméfantrine seule ; cependant, des augmentations transitoires de l'intervalle QTc ont été notées dans les groupes combinés. Les variables pharmacocinétiques de la luméfantrine et de la quinine sont restées inchangées, mais les concentrations plasmatiques d'artéméther et de DHA ont diminué avec l'administration concomitante de quinine. Le mécanisme exact de cette diminution n'a pas pu être expliqué pour les résultats de cette étude.15

L'artéméther est métabolisé via le CYP 3A4 en dihydroartémisinine (bien que les deux composés aient une activité antipaludique, la dihydroartémisinine a une plus grande puissance). L'induction du CYP 3A4 augmenterait la dihydroartémisinine mais diminuerait l'artéméther.

Objectifs de l'étude Objectif général Évaluer l'interaction pharmacocinétique entre Coartem® et les inducteurs couramment co-prescrits du 3A4, à savoir la névirapine, l'éfavirenz et la rifampicine chez les patients séropositifs.

Objectifs spécifiques

1. Comparer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de Coartem® chez des patients infectés par le VIH avant le début de la névirapine et à l'état d'équilibre de la névirapine
2. Comparer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de Coartem® chez des patients infectés par le VIH avant le début de l'éfavirenz et à l'état d'équilibre de l'éfavirenz
3. Comparer la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de Coartem® chez des patients ougandais à l'état d'équilibre de la rifampicine et sans traitement à la rifampicine