미만성 내재 교교종(DIPG) 박멸을 위한 생물학적 의학 (BIOMEDE)
미만성 내재 교교 신경교종(DIPG)은 거의 소아와 청소년에게만 나타나며 후두와 종양의 15~20%를 차지합니다. 가장 흔한 악성 뇌종양 중 하나임에도 불구하고 프랑스에서는 매년 30~40건의 새로운 사례만 발생합니다. 그들의 임상 프리젠테이션은 짧은 임상 병력과 일반적으로 진단을 확립하기에 충분한 것으로 간주되는 독특한 MRI 모양으로 정형화됩니다. DIPG의 예후는 항상 불리합니다. 평균 전체 생존 기간은 일반적으로 9~10개월이며 대부분의 환자는 진단 후 2년 이내에 사망합니다(Kaplan 1996, Hargrave 2006). 뇌간을 침윤하는 악성 신경아교종은 소아 종양학의 가장 큰 도전을 나타냅니다. 수행된 수많은 공동 연구에도 불구하고 환자의 생존율은 30년 동안 크게 증가하지 않았습니다(Hargrave 2009). 검증된 예후 인자는 없습니다. 현재 방사선 요법 외에 검증된 치료법은 없습니다.
DIPG(Pollack 2007 Haas-Kogan 2008, Geoerger, 2011)에서 표적이 종양에 존재하는지 여부를 알지 못한 채 여러 표적 제제가 테스트되었습니다. 이러한 시험의 패러다임에 대한 비판적 검토를 통해 이러한 연구에는 장기간 생존한 환자가 있음을 알 수 있습니다. 지금까지 시도된 새로운 치료법은 모든 환자에게 효과적인 치료법을 찾기 위해 차례로 평가되었으며 중앙 생존에 대한 치료 효과를 측정했습니다. 그들은 모두 비효율적이라고 거부당했습니다. 그러나 조사관은 장기 생존자(예: > 18개월)의 존재와 그 수가 무시되어서는 안 되기 때문에 이러한 시험에서 효능을 평가하기 위해 종점에 도전할 수 있습니다. 특히 표적 치료가 고려되는 경우 그렇습니다. 연구자들은 치료 선택의 패러다임 전환을 제안합니다. 제기된 문제는 각 환자에게 특정 생물학적 종양 프로필을 기반으로 가장 높은 효능 가능성과 관련된 치료를 제공하는 것입니다.
뇌간을 침윤하는 악성 신경아교종에 대한 표적 치료법의 개발은 생물학적 데이터의 부재로 인해 방해를 받았습니다. 따라서 이러한 종양의 생물학을 더 잘 이해하는 것이 중요합니다. 뇌간 종양에서 생검의 안전성에도 불구하고 대부분의 소아 신경외과 팀은 임상적으로 또는 방사선학적으로 특이한 형태에 대해서만 정위 생검의 사용을 제한합니다. 최근까지 진단에 대한 체계적인 유전 연구는 없었으며 부검 또는 임상적 및 방사선학적으로 특이한 사례를 포함하여 사용 가능한 데이터가 거의 없었습니다(Louis, 1993; Gilbertson 2003; Okada, 2008; Zarghooni 2010; Broniscer, 2010). ; Wu, 2012 및 Schwartzentruber, 2012).
프랑스 소아종양학회(French Society of Pediatric Oncology)와 유럽 컨소시엄 "ITCC(Innovative Therapies in Children with Cancer)"에 모인 프랑스 팀은 몇 년 전에 진단 확인을 위해 이러한 종양의 생검을 수행하고 이전에 특정 치료 대상의 존재를 확인하기로 결정했습니다. 표적 치료를 평가하는 시험에 포함될 가능성(Geoerger, 2009; Geoerger, 2010). 이 실험의 일부는 정위 생검 절차의 낮은 합병증 비율을 확인하면서 파리의 Necker 병원 팀에 의해 보고되었습니다(Roujeau, 2007). 생검 표본 분석을 통해 면역조직화학, 게놈(CGHarray), 유전자 발현(transcriptome) 및 후보 유전자 연구의 직접 시퀀싱을 실행할 수 있었습니다.
이 연구에서 대다수의 환자는 생검에서 확인된 생물학적 이상을 구체적으로 표적으로 삼는 것으로 가정된 치료를 받게 됩니다. 더 중요한 것은 환자가 식별된 표적이 없는 약물을 투여받지 않는다는 것입니다.
따라서 프로토콜의 첫 번째 단계에서 환자는 다음과 같이 세 가지 치료 그룹 중 하나에 할당됩니다.
- 종양이 PTEN 발현 손실 없이 EGFR을 과발현하는 경우, 환자는 엘로티닙 또는 다사티닙을 무작위배정(R1 무작위배정)으로 배정받을 수 있습니다.
- 종양이 EGFR 과발현 없이 PTEN 발현 손실을 보이는 경우, 환자는 무작위배정(R2 무작위배정)에 의해 할당된 에베로리무스 또는 다사티닙을 투여받을 수 있습니다.
- 종양이 EGFR 과발현과 PTEN 발현 소실을 모두 보이는 경우 환자는 무작위배정(R3 무작위배정)을 통해 에를로티닙, 에베롤리무스 또는 다사티닙을 투여받을 수 있습니다.
- 종양이 EGFR 과발현이나 PTEN 발현 손실을 나타내지 않는 경우(저희 경험상 매우 드문 경우), 환자는 다사티닙(무작위 배정 없음)을 받게 됩니다.
- 생검 평가가 기여하지 않는 경우 치료는 에를로티닙, 에베로리무스 및 다사티닙 간에 무작위 배정됩니다(R3 무작위 배정).
연구 개요
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Val De Marne
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Villejuif, Val De Marne, 프랑스, 94805
- 모병
- Gustave Roussy
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수석 연구원:
- Jacques GRILL, MD, PhD
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연락하다:
- Jacques GRILL, MD, PhD
- 전화번호: +33 0142116209
- 이메일: jacques.grill@gustaveroussy.fr
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연락하다:
- Perrine CAPOLINO
- 전화번호: +33 0142114211
- 이메일: perrine.capolino@gustaveroussy.fr
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
BIOMEDE 연구의 적격성 기준(무작위 하위 시험에 대한 사전 스크리닝)
- DIPG의 진단(임상 및 방사선학적, 또는 생검이 연구 시작 전에 수행된 경우 조직학적)
- 진단 시 DIPG: 현재 암에 대한 사전 화학 요법 없음, 사전 뇌 방사선 요법 없음
- NB : 전이성 질환이 허용됨. 전이성 질환이 있는 환자는 연구에 적합합니다(DIPG 진단이 확인된 경우 무작위 시험 포함). 이 상황에서 방사선 치료는 생검 후 3주 이내에 시작해야 하며 표적 치료는 방사선 조사가 끝날 때 시작됩니다.
- 연령 > 6개월 및 < 25세. 3세 미만 아동의 경우 연구에 포함하고 의학적 결정을 조정 조사자와 논의해야 합니다.
- 생검 대상자, 또는 진단 목적으로 수행되는 생검 및 바이오마커 평가에 사용 가능한 재료
- 뇌 방사선 치료에 적합
- 국가 요건인 경우 건강 보험이 적용되는 환자
- 연구에서 바이오마커 평가 및 등록을 위해 환자 및/또는 부모/법정 대리인이 제공한 서면 동의서.
연구에 대한 비적격 기준
- 대량 종양 내 출혈
- 이 프로토콜에 의해 예측되지 않는 기타 병용 항암 치료
- 지난 5년 동안의 다른 암
- 통제되지 않는 병발성 질병 또는 활동성 감염
- 연구자의 의견에 따라 연구 참여를 저해할 수 있는 다른 모든 동반이환 상태
- 의학적 후속 조치 불가(지리적, 사회적 또는 정신적 이유)
- 이전 자격 기준 중 하나를 충족하지 않는 환자.
- 이전에 다른 신생물에 대해 뇌간에 방사선 조사를 받은 환자
- 선천성 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍증 또는 포도당-갈락토스 흡수 장애가 있는 환자.
- 국가 요건인 경우 치료 국가에서 허용되는 사회 보장 협약의 적용을 받지 않는 환자
- 임산부 또는 수유중인 여성
- NB: 약물 또는 그 부형제 중 하나에 대해 알려진 과민증이 있는 환자는 여전히 연구에 참여하고 다른 약물(들) 중 하나를 받을 수 있습니다.
BIOMEDE 무작위 하위 시험에 대한 공통 자격 기준
- 연구 자격 기준(위 참조)
- 미만성 내재 뇌교 신경아교종(등급 II, III, IV WHO)의 확인된 조직학적 진단, 중앙 병리학 검토(면역조직화학에 의한 H3K27me3의 소실 또는 히스톤 H3 변이 유전자의 돌연변이 존재에 대한 평가 포함)에 의해 확인됨.
DIPG의 조직학적 및 생물학적 기준을 충족하는 고전적인 임상 및 방사선 진단 기준이 없는 환자는 시험에 적합합니다.
털구성 성상세포종 및 신경절교종은 적합하지 않습니다.
- 기대 수명 > 연구 치료 시작 후 12주
- Karnofsky 수행 상태 척도 또는 Lansky Play 척도 > 50%. PS는 신경학적 결함 자체를 고려해서는 안 됩니다. NB: 신경아교종 관련 운동 마비로 인해 수행 상태가 더 나쁜 어린이 및 청소년이 포함될 수 있습니다.
- 절대 호중구 수 > 1.5 x 109/l, 혈소판 > 100 x 109/l
- 총 빌리루빈 < 1,5 x ULN, AST 및 ALT< 2,5 x ULN
- 연령에 대한 혈청 크레아티닌 < 1.5 X ULN. 혈청 크레아티닌 > 1,5 ULN인 경우 크레아티닌 청소율 > 70 ml/min/1,73 m²(EDTA 방사성 동위원소 GFR 또는 24시간 소변 수집)이어야 합니다.
- 정상 응고 검사: 프로트롬빈 비율(프로트롬빈 시간 = PT), TCA(PTT), 피브리노겐
- 현재 기관 독성 없음 > NCI-CTCAE 버전 4.0, 특히 심혈관, 폐 또는 신장 질환(다음을 포함하되 이에 국한되지 않음: 선천성 긴 QT 증후군, 신증후군, 사구체병증, 적절한 치료에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압, 간질성 폐 질병, 폐동맥 고혈압). 알려진 또는 가능한 심장 질환의 경우, 기존의 심장병이 dasatinib에 대한 금기 사항을 나타내므로 무작위배정 시험에 포함되기 전에 심장학적 조언이 필요합니다.
- 전체 연구 참여 기간 및 치료 종료 후 6개월 동안 가임 환자(남성 및 여성)를 위한 효과적인 피임
- 가임 여성의 지난주에 평가된 음성 임신 검사(혈청 베타-HCG)
- 치료 및 무작위 배정을 위해 환자 및/또는 부모/법정 대리인이 제공한 서면 동의서
하위 시험에 대한 적격성 기준 다른 하위 시험에 대한 적격성 기준은 주로 위 표에 자세히 설명된 바이오마커 평가를 기반으로 합니다. 또한 특정 약물에 대한 금기 사항 및 사용상의 주의 사항이 고려됩니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: R1: 엘로티닙 대 다사티닙
EGFR+ 전용 Tarceva®(엘로티닙): 25mg 및 100mg 정제.
처방된 용량은 1일 1회 125 mg/m²/day입니다.
Sprycel®(다사티닙): 20mg 및 50mg 정제.
처방 용량은 85 mg/m²/dose, 경구, 1일 2회, 즉 170 mg/m2/day입니다.
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실험적: R2: 에베롤리무스 대 다사티닙
PTEN 손실 전용 Votubia®(everolimus): 2.5mg 정제.
처방된 용량은 5 mg/m²/일, 경구로 1일 1회입니다.
Sprycel®(다사티닙): 20mg 및 50mg 정제.
처방 용량은 85 mg/m²/dose, 경구, 1일 2회, 즉 170 mg/m2/day입니다.
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실험적: R3: 에를로티닙 대 에베로리무스 대 다사티닙
EGFR+ 및 PTEN 소실 또는 불확실한 생검 Tarceva®(erlotinib): 25mg 및 100mg 정제.
처방된 용량은 1일 1회 125 mg/m²/day입니다.
Votubia®(everolimus): 2.5mg 정제.
처방된 용량은 5 mg/m²/일, 경구로 1일 1회입니다.
Sprycel®(다사티닙): 20mg 및 50mg 정제.
처방 용량은 85 mg/m²/dose, 경구, 1일 2회, 즉 170 mg/m2/day입니다.
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실험적: 코호트 다사티닙
EGFR 과발현도 PTEN 발현 손실도 아님 Sprycel®(dasatinib): 20mg 및 50mg 정제.
처방 용량은 85 mg/m²/dose, 경구, 1일 2회, 즉 170 mg/m2/day입니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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전반적인 생존
기간: 무작위 배정 후 2년 동안 평가됨
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무작위 배정 후 2년 동안 평가됨
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Jacques GRILL, MD, PhD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2014-001929-32 (EudraCT 번호)
- 2014/2126 (CSET number)
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