Medycyna biologiczna do zwalczania rozproszonego wewnętrznego glejaka mostu (DIPG). (BIOMEDE)
Rozlane wewnętrzne glejaki mostu (DIPG) pojawiają się prawie wyłącznie u dzieci i młodzieży, stanowiąc 15 do 20% guzów tylnego dołu. Nawet jeśli jest to jeden z najczęstszych złośliwych guzów mózgu, we Francji jest tylko 30 do 40 nowych przypadków rocznie. Ich obraz kliniczny jest stereotypowy z krótką historią kliniczną i unikalnym obrazem MRI, który zwykle uważano za wystarczający do ustalenia rozpoznania. Rokowanie w DIPG jest zawsze niekorzystne; mediana przeżycia całkowitego wynosi na ogół od 9 do 10 miesięcy, a większość pacjentów umiera w ciągu dwóch lat od postawienia diagnozy (Kaplan 1996, Hargrave 2006). Złośliwe glejaki naciekające pień mózgu stanowią największe wyzwanie onkologii dziecięcej; pomimo wielu przeprowadzonych wspólnych badań, przeżywalność pacjentów nie wzrosła znacząco w ciągu trzydziestu lat (Hargrave 2009). Nie ma potwierdzonego czynnika prognostycznego. Obecnie nie ma zatwierdzonego leczenia poza radioterapią.
W DIPG przetestowano kilka środków celowanych (Pollack 2007 Haas-Kogan 2008, Geoerger, 2011), nie wiedząc, czy cel był obecny w guzie. Krytyczny przegląd paradygmatów tych badań mówi nam, że w tych badaniach są osoby, które przeżyły długoterminowo, to znaczy pacjenci, którzy mogli odnieść korzyść z testowanej terapii, ale jest ich niewielu. Do tej pory wypróbowane nowe terapie były oceniane jedna po drugiej w poszukiwaniu leczenia, które byłoby skuteczne dla wszystkich pacjentów, mierząc wpływ leczenia na medianę przeżycia. Wszystkie zostały odrzucone jako nieskuteczne. Jednak badacze mogą zakwestionować punkt końcowy w celu oceny skuteczności w tych badaniach, ponieważ istnieją długoterminowi pacjenci, którzy przeżyli (na przykład > 18 miesięcy), a ich liczby nie należy ignorować, zwłaszcza jeśli rozważane są terapie celowane. Badacze proponują zmianę paradygmatu w wyborze leczenia; poruszoną kwestią byłoby zapewnienie każdemu pacjentowi leczenia związanego z najwyższym prawdopodobieństwem skuteczności w oparciu o specyficzny profil biologiczny nowotworu.
Brak danych biologicznych utrudnia rozwój ukierunkowanych terapii złośliwych glejaków naciekających pień mózgu. Kluczowe znaczenie ma zatem lepsze zrozumienie biologii tych nowotworów. Mimo bezpieczeństwa biopsji guzów pnia mózgu większość zespołów neurochirurgii dziecięcej ogranicza stosowanie biopsji stereotaktycznej jedynie do nietypowych klinicznie lub radiologicznie postaci. Do niedawna nie było żadnych systematycznych badań genetycznych w momencie diagnozy, a nieliczne dostępne dane zostały zniekształcone przez włączenie sekcji zwłok lub nietypowych klinicznie i radiologicznie przypadków (Louis, 1993; Gilbertson 2003; Okada, 2008; Zarghooni 2010; Broniscer, 2010) ; Wu, 2012 i Schwartzentruber, 2012).
Francuskie zespoły skupione we Francuskim Towarzystwie Onkologii Dziecięcej i europejskim konsorcjum „Innovative Therapies in Children with Cancer (ITCC)” postanowiły kilka lat temu wykonać biopsje tych guzów w celu potwierdzenia diagnostycznego i zapewnienia obecności określonych celów terapeutycznych przed ewentualne włączenie do badania oceniającego terapię celowaną (Geoerger, 2009; Geoerger, 2010). Część tego eksperymentu została opisana przez zespół Necker Hospital w Paryżu, potwierdzając niski odsetek powikłań zabiegu biopsji stereotaktycznej (Roujeau, 2007). Analiza próbek biopsyjnych umożliwiła przeprowadzenie badań immunohistochemicznych, genomicznych (CGHarray), ekspresji genów (transkryptom) i bezpośredniego sekwencjonowania genów kandydujących.
W tym badaniu większość pacjentów otrzyma leczenie, które zakłada się, że jest ukierunkowane na biologiczną nieprawidłowość zidentyfikowaną w biopsji. Co ważniejsze, pacjenci nie otrzymają leku, dla którego nie ma zidentyfikowanego celu.
Na tym pierwszym etapie protokołu pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych w następujący sposób:
- Jeśli guz wykazuje nadekspresję EGFR bez utraty ekspresji PTEN, pacjenci mogą otrzymać erlotynib lub dazatynib przydzieleni w drodze randomizacji (randomizacja R1).
- Jeśli guz wykazuje utratę ekspresji PTEN bez nadekspresji EGFR, pacjenci mogą otrzymać ewerolimus lub dasatynib przydzielony w drodze randomizacji (randomizacja R2).
- Jeśli guz wykazuje zarówno nadekspresję EGFR, jak i utratę ekspresji PTEN, pacjenci mogą otrzymywać erlotynib, ewerolimus lub dazatynib w drodze randomizacji (randomizacja R3).
- Jeśli guz nie wykazuje nadekspresji EGFR ani utraty ekspresji PTEN (sytuacja bardzo rzadka w naszym doświadczeniu), pacjenci otrzymają dazatynib (bez randomizacji).
- Jeśli ocena biopsji nie będzie pomocna, leczenie zostanie przydzielone w drodze randomizacji między erlotynibem, ewerolimusem i dazatynibem (randomizacja R3).
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Val De Marne
-
Villejuif, Val De Marne, Francja, 94805
- Rekrutacyjny
- Gustave Roussy
-
Główny śledczy:
- Jacques GRILL, MD, PhD
-
Kontakt:
- Jacques GRILL, MD, PhD
- Numer telefonu: +33 0142116209
- E-mail: jacques.grill@gustaveroussy.fr
-
Kontakt:
- Perrine CAPOLINO
- Numer telefonu: +33 0142114211
- E-mail: perrine.capolino@gustaveroussy.fr
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria kwalifikacji do badania BIOMEDE (wstępna selekcja pod kątem randomizowanych badań cząstkowych)
- Rozpoznanie DIPG (kliniczne i radiologiczne lub histologiczne w przypadku wykonania biopsji przed włączeniem do badania)
- DIPG w chwili rozpoznania: brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku obecnego raka; brak wcześniejszej radioterapii mózgowej
- NB: Dozwolona choroba z przerzutami. Pacjenci z chorobą przerzutową kwalifikują się do badania (w tym badania z randomizacją, jeśli potwierdzono rozpoznanie DIPG). W tej sytuacji radioterapię trzeba będzie rozpocząć w ciągu trzech tygodni po biopsji, a leczenie celowane – po zakończeniu naświetlania.
- Wiek > 6 miesięcy i < 25 lat. W przypadku dzieci w wieku poniżej 3 lat włączenie do badania i decyzje medyczne należy omówić z badaczem koordynującym.
- Kwalifikujący się do biopsji lub biopsji wykonanej w celach diagnostycznych i dostępny materiał do oceny biomarkerów
- Kwalifikuje się do radioterapii mózgowej
- Pacjent objęty ubezpieczeniem zdrowotnym, jeśli wymaga tego kraj
- Pisemna świadoma zgoda pacjenta i/lub rodziców/przedstawiciela prawnego na ocenę i rejestrację biomarkerów w badaniu.
Kryteria nie kwalifikujące do badania
- Masywne krwawienie do guza
- Jakiekolwiek inne towarzyszące leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w niniejszym protokole
- Jakikolwiek inny nowotwór w ciągu ostatnich 5 lat
- Niekontrolowana współistniejąca choroba lub aktywna infekcja
- Wszelkie inne współistniejące schorzenia, które w opinii badacza mogłyby zakłócić udział w badaniu
- Brak możliwości dalszej opieki medycznej (powody geograficzne, społeczne lub psychiczne)
- Pacjent niespełniający jednego z poprzednich kryteriów kwalifikacji.
- Pacjent wcześniej leczony napromienianiem pnia mózgu z powodu innego nowotworu
- Pacjent z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
- Pacjent nieobjęty umową o zabezpieczeniu społecznym akceptowaną w kraju leczenia, jeśli jest to wymóg krajowy
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Uwaga: Pacjent ze znaną nadwrażliwością na jeden lek lub jego substancję pomocniczą może nadal uczestniczyć w badaniu i otrzymywać jeden z pozostałych leków
Wspólne kryteria kwalifikacji do randomizowanych badań podrzędnych BIOMEDE
- Kryteria kwalifikowalności do badania (patrz wyżej)
- Potwierdzone rozpoznanie histologiczne rozlanego wewnętrznego glejaka mostu (stopień II, III, IV WHO), potwierdzone centralnym przeglądem patomorfologicznym (w tym ocena utraty H3K27me3 metodą immunohistochemiczną lub obecność mutacji w genach wariantu histonu H3).
Do badania kwalifikowani są pacjenci bez klasycznych klinicznych i radiologicznych kryteriów diagnostycznych, którzy spełniają histologiczne i biologiczne kryteria DIPG.
Gwiaździak pilocytarny i ganglioglioma nie kwalifikują się.
- Oczekiwana długość życia > 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia w ramach badania
- Skala stanu wydolności Karnofsky'ego lub Skala zabawy Lansky'ego > 50%. PS nie powinien brać pod uwagę deficytu neurologicznego per se. Uwaga: Do badania można włączyć dzieci i młodych dorosłych o gorszym stanie sprawności z powodu niedowładu ruchowego związanego z glejakiem.
- Bezwzględna liczba neutrofili > 1,5 x 109/l, płytki krwi > 100 x 109/l
- Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN, AspAT i AlAT < 2,5 x GGN
- Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 X GGN dla wieku. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 GGN, klirens kreatyniny musi wynosić > 70 ml/min/1,73 m² (GFR radioizotopu EDTA lub dobowa zbiórka moczu)
- Normalne testy krzepnięcia: wskaźnik protrombinowy (czas protrombinowy = PT), TCA (PTT), fibrynogen
- Brak aktualnej toksyczności narządowej > stopnia 2 według NCI-CTCAE wersja 4.0, zwłaszcza choroby układu krążenia, płuc lub nerek (w tym między innymi: wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół nerczycowy, glomerulopatia, niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi pomimo odpowiedniego leczenia, śródmiąższowe zapalenie płuc choroba wieńcowa, nadciśnienie płucne). W przypadku rozpoznanej lub możliwej choroby serca konieczna będzie konsultacja kardiologiczna przed włączeniem do badania z randomizacją, ponieważ istniejąca wcześniej kardiopatia stanowi przeciwwskazanie do stosowania dazatynibu.
- Skuteczna antykoncepcja dla pacjentek (mężczyzn i kobiet) w wieku rozrodczym w trakcie całego ich udziału w badaniu oraz w okresie 6 miesięcy po zakończeniu leczenia
- Ujemny test ciążowy (beta-HCG w surowicy) oceniany w ostatnim tygodniu u kobiet w wieku rozrodczym
- Pisemna świadoma zgoda pacjenta i/lub rodziców/przedstawiciela prawnego na leczenie i randomizację
Kryteria kwalifikowalności do badań cząstkowych Kryteria kwalifikowalności do różnych badań cząstkowych będą oparte głównie na ocenie biomarkerów, jak wyszczególniono w powyższej tabeli. Ponadto zostaną rozważone przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące stosowania określonych leków.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: R1: erlotynib w porównaniu z dazatynibem
Tylko EGFR+ Tarceva® (erlotynib): tabletki 25 mg i 100 mg.
Zalecana dawka to 125 mg/m2 pc./dobę, doustnie, raz na dobę.
Sprycel® (dazatynib): tabletki 20 mg i 50 mg.
Zalecana dawka wynosi 85 mg/m²/dawkę, doustnie, dwa razy dziennie, tj. 170 mg/m²/dzień.
|
|
|
Eksperymentalny: R2: ewerolimus kontra dazatynib
Tylko utrata PTEN Votubia® (everolimus): tabletki 2,5 mg.
Zalecana dawka wynosi 5 mg/m²/dobę, doustnie, raz na dobę.
Sprycel® (dazatynib): tabletki 20 mg i 50 mg.
Zalecana dawka wynosi 85 mg/m²/dawkę, doustnie, dwa razy dziennie, tj. 170 mg/m²/dzień.
|
|
|
Eksperymentalny: R3: erlotynib w porównaniu z ewerolimusem w porównaniu z dazatynibem
Utrata EGFR+ i PTEN lub niejednoznaczna biopsja Tarceva® (erlotynib): tabletki 25 mg i 100 mg.
Zalecana dawka to 125 mg/m2 pc./dobę, doustnie, raz na dobę.
Votubia® (ewerolimus): tabletki 2,5 mg.
Zalecana dawka wynosi 5 mg/m²/dobę, doustnie, raz na dobę.
Sprycel® (dazatynib): tabletki 20 mg i 50 mg.
Zalecana dawka wynosi 85 mg/m²/dawkę, doustnie, dwa razy dziennie, tj. 170 mg/m²/dzień.
|
|
|
Eksperymentalny: Kohorta Dazatynib
Ani nadekspresja EGFR, ani utrata ekspresji PTEN Sprycel® (dazatynib): tabletki 20 mg i 50 mg.
Zalecana dawka wynosi 85 mg/m²/dawkę, doustnie, dwa razy dziennie, tj. 170 mg/m²/dzień
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: Oceniano dwa lata po randomizacji
|
Oceniano dwa lata po randomizacji
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Krzesło do nauki: Jacques GRILL, MD, PhD, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby mózgu
- Choroby ośrodkowego układu nerwowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Nowotwory neuroepitelialne
- Nowotwory neuroektodermalne
- Nowotwory, komórki rozrodcze i embrionalne
- Nowotwory, tkanka nerwowa
- Nowotwory mózgu
- Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego
- Nowotwory Układu Nerwowego
- Nowotwory pnia mózgu
- Nowotwory podnamiotowe
- Glejak
- Rozlany wewnętrzny glejak mostu
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Inhibitory kinazy białkowej
- Chlorowodorek erlotynibu
- Ewerolimus
- Dazatynib
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2014-001929-32 (Numer EudraCT)
- 2014/2126 (CSET number)
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .