임상 효능의 맞춤형 바이오마커 검색에 시스템 면역학 적용 (SYS-T-ACT)

연구 요약: 임상 효능의 개인화 바이오마커 검색에 시스템 면역학 적용: 환자의 휴식 중인 T 세포로부터 생체 내 T 세포 활성화 잠재력 예측.

소개 알레르기는 대부분의 선진국 인구의 20% 이상에게 영향을 미칩니다. 주요 알레르기 질환인 알레르기성 비염, 천식, 음식 알레르기 및 두드러기는 만성적이며 주요 장애를 유발하고 개인과 사회 모두에 비용이 많이 듭니다(WAO(World Allergy Organization) 백서 2013). 직업성 알레르기 외에도 가장 흔한 알레르기는 음식, 꽃가루, 먼지, 곰팡이, 동물 비듬, 벌레 쏘임, 약물 등으로 인해 발생합니다. 알레르기 현상은 비알레르기 환자가 견딜 수 있는 항원에 대한 면역 체계의 악화된 반응으로 인해 발생합니다.

항원에 노출된 후, 나이브 CD4+(분화 4의 클러스터) T 세포는 T 헬퍼(Th) 세포(Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh)의 다른 하위 집합에서 분화될 수 있으며, 사이토카인 발현 패턴, 전사 인자 및 기타 표면 마커는 이러한 자극에 대한 적응 및 선천 면역 반응을 조정합니다. Th2 세포는 모든 다양한 형태의 면역글로불린 E(IgE) 관련 알레르기 질환의 중심 역할을 하며 따라서 알레르기 반응을 지속하는 가장 우세한 T 세포 하위 집합으로 간주됩니다. 항원 제시 세포에 의한 항원 흡수 및 처리 시 CD4+ T 세포는 Th2 표현형으로 극성화되어 인터루킨(IL)-4, -5, -9, -13과 같은 Th2 세포 관련 사이토카인의 발현을 유도하고 IgE 생성에 대한 B 세포 반응(민감화 또는 초기 단계). 알레르겐 특이 IgE는 호염기구 및 비만 세포를 포함한 선천 면역 세포의 고친화성 수용체(FcεRI)에 결합하여 아나필락시스 유발 매개체(사이토카인, 케모카인, 히스타민, 헤파린, 세로토닌 및 프로테아제)의 방출을 유발하여 염증 세포 모집 및 알레르기를 유발합니다. 증상(이펙터 또는 후기 단계). 알레르기 환자의 휴식 및 활성화된 Th2 세포에서 발현되는 유전자 네트워크를 식별하면 알레르기 항원에 대한 면역 내성을 예측하는 유전자 후보를 구별하는 데 도움이 됩니다.

알레르기는 많은 세포 하위 집합과 관련된 질병입니다. 특정 반응성과 임상상에 대한 기여는 밀접하게 상호 의존적이며 아직 완전히 해독되지 않았습니다. 세포 면역계의 서로 다른 행위자 사이의 상호 작용은 장내 세균총(microbiota)이라고도 하는 공생 장내 세균총의 존재로 인해 더욱 복잡해집니다. 장내 미생물군은 부분적으로 면역 체계의 감독 하에 있으며, 예를 들어 어린 시절의 항생제 섭취 및/또는 다른 식습관으로 인한 미생물군 구성의 조절 장애 또는 변화는 적응 및 선천 면역 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 면역 요법을 받는 인간 숙주의 장내 미생물의 특성화는 미생물과 적응 면역 시스템 사이의 상호 작용을 기술하는 데 큰 관심을 가질 수 있습니다.

일상적인 알레르기 증상을 완화하는 약물의 상당한 개선에도 불구하고 환자의 비율은 여전히 ​​조절되지 않는 심각한 증상을 경험합니다. 이러한 환자들에게는 알레르겐을 철저히 피하고 비상약을 손이 닿는 곳에 두는 것이 지금까지 최선의 권장 사항이며 알레르기를 안고 살아가는 부담은 궁극적으로 공중 보건 비용에 영향을 미침으로써 심리 사회적, 건강, 직업적 및 경제적 문제를 초래합니다. 이러한 경우 삶의 질을 향상시키기 위한 최선의 실현 가능한 해결책은 알레르겐 내성을 유도하는 면역 요법을 적용하는 것입니다.

알레르겐 특이 면역 요법(AIT)은 100년 이상 시행되어 왔으며 유지 용량에 도달할 때까지 원인 알레르겐의 복용량을 증가시켜 지속적인 무반응 상태를 유지합니다. 음식, 꽃가루, 애완동물 비듬 및 곤충 쏘임 알레르기 치료를 위해 다양한 기간(울트라 러시 프로토콜의 경우 몇 시간에서 기존 프로토콜의 경우 몇 주 또는 몇 달까지)에 걸친 면역 치료 프로토콜이 적용됩니다. 탈감작화는 비만 세포 및 호염기구의 매우 초기 탈감작화, 조절 표현형에 대한 T 및 B 세포 반응의 왜곡, 알레르겐 특정 항체 이소형의 조절 및 호산구, 호염기구 및 비만의 이동 및 매개체 방출 억제와 같은 순차적인 단계로 발생합니다. 세포.

그러나 메커니즘이 급히 또는 기존 프로토콜에서 다른지 여부와 같이 면역 요법을 시작할 때 발생하는 초기 이벤트에 대한 질문이 남아 있습니다. 면역 요법 결과는 다른 세포 하위 집합에서 발생하는 사건과 관련이 있을 수 있으며 내성 유도를 위한 예측 바이오마커의 식별이 여전히 절실히 필요합니다.

이를 위해 시스템 생물학이 적용될 것입니다. 시스템 생물학은 복잡한 생물학적 시스템(예: transcriptomics 데이터)에 대한 정보를 수집하고 계산 도구를 적용하여 이러한 시스템이 섭동에 반응하는지 여부와 그 정도를 더 잘 이해하고 예측하는 것을 목표로 합니다. "omics" 데이터를 기반으로 시스템 생물학은 분리된 유전자 후보 또는 신호 경로에 초점을 맞춘 접근 방식보다 AIT 과정에서 발생하는 세포 이벤트에 대한 더 큰 그림을 제공합니다. 이 체계적 접근법은 가설 기반 접근법을 사용하여 결정할 수 없었던 예측 유전자 발현 네트워크의 구축 및 추론을 가능하게 합니다.

연구 프로젝트의 근거:

인간 개인은 면역 자극에 따른 선천적 면역 반응과 적응 면역 반응 모두에서 큰 차이를 보입니다. 그러나 어떤 분자 하위 네트워크가 면역 반응 잠재력을 정량적으로 제어하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 지금까지 알레르기에 대한 예방접종이나 항원 특이 면역요법의 임상적 효능에 대한 예측 바이오마커는 확립되지 않았습니다. 현재 제안은 관심 있는 후보를 식별하기 위한 파일럿 연구이며, 더 큰 환자 그룹과 적절한 통제를 포함하는 추가 연구에서 바이오마커로서의 예측 가치를 평가할 것입니다.

연구자들은 성공적인 AIT에서 세포 자극의 초기 분자 이벤트가 선천적(자연 살해(NK) 세포, 선천성 림프구 세포) 및 적응성(T 및 B 세포) 면역 세포의 규제 면역 반응 시그니처와 관련이 있다고 가정합니다. 이와 관련하여 알레르기 환자의 휴식(AIT 전) Th2 세포의 특성과 AIT 과정 내에서 이 집단에서 발생하는 초기 변화는 궁극적으로 치료 결과를 예측할 수 있습니다.

이 프로젝트의 목적은 알레르겐 탈감작 치료를 받는 알레르기 환자의 휴지 Th2 세포에서 활성화된 Th2(T-helper type 2) 세포의 반응 가능성을 정량적으로 예측하기 위한 시스템 생물학 전략을 개발하는 것입니다. 연구자들은 AIT 과정 전반에 걸쳐 서로 다른 시점에서 세포의 전사체를 분석하고 AIT 반응성 및 면역 관용 유도에 대한 주요 예후 인자를 결정할 수 있는 유전자 발현 네트워크를 추론할 계획입니다. Th2 세포와 병행하여 연구자들은 NK 세포의 역할과 하위 집단을 연구할 것입니다. 알레르기에서 이러한 하위 집합의 역할은 아직 거의 알려지지 않았기 때문입니다. 또한 장내 미생물군이 면역 체계와 관련되고 상호작용하는 것으로 알려져 있기 때문에 연구자들은 탈감작 중에 발생할 수 있는 변화를 평가하기 위해 AIT를 받는 환자의 미생물군 샘플을 수집할 기회를 잡을 것입니다. 이 연구의 완료로 우리는 i) 궁극적으로 치료 결과를 예측하거나 환자의 특징에 맞게 치료를 개선하고 조정하는 데 사용될 수 있는 잠재적인 바이오마커를 식별할 수 있습니다. ii) 탈감작 절차에 노출된 환자의 NK 세포에서 발생하는 변화를 모니터링하고, iii) 알레르기 환자의 장내 미생물을 연구하고 잠재적인 미생물 예측 바이오마커를 탐색합니다(IBBL에서 수행된 연구의 일부). 이 연구는 미래의 더 큰 코호트를 시작하기 위한 개념 증명 연구로 서 있습니다. 새로운 바이오마커/특징의 발견이 면역 조절 장애와 관련되고 자가 면역과 같은 내성 유도가 필요한 다른 장애를 이해할 수 있는 새로운 길을 열 수 있기 때문입니다. 질병, 이식 거부 및 기타.

방법론:

이 연구에 등록할 환자는 CHL의 면역-알레르기과의 알레르기 환자이며 어쨌든 의학적 이유로 일상적인 항원 특이 면역 요법을 받게 됩니다. 이러한 면역치료 프로토콜은 CHL의 숙련된 전문가들이 이미 확립하고 사용하고 있으며 이 연구 프로젝트의 목적을 위해 수정되지 않을 것입니다. AIT 대상 환자가 연구 프로젝트 참여에 동의하면 조사관은 치료 과정에서 혈액 및 대변 샘플을 수집합니다. 치료할 알레르기에 따라 두 가지 일상적인 탈감작 프로토콜이 있습니다. 곤충 침 탈감작을 위해 울트라 러시 프로토콜이 수행되는 반면 꽃가루 탈감작에는 기존 프로토콜이 사용됩니다. 알레르기의 임상 병력이 없는 대조군을 모집합니다. 혈액 및 대변 샘플은 알레르기 환자와 동일한 시간 프레임에서 수집됩니다.