재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에 대한 CXD101과 Pembrolizumab 병용에 대한 연구 (PLACARD)
재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종에 대해 프로그램화된 세포사 단백질-1 억제제 펨브롤리주맙과 병용한 히스톤 데아세틸라제 억제제 CXD101의 Ib/II상 시험
연구 개요
상세 설명
시험에 적합하다고 판단되는 시험 대상자(환자)는 처음에 시험의 안전 준비 단계에 들어갑니다. 한 번에 3명의 환자 코호트로 최대 12명의 환자가 안전 도입 단계에 등록됩니다.
3명의 환자가 초기에 등록되고 CXD101(1일에서 5일까지 20mg 매일 두 번)과 함께 pembrolizumab(200mg, 1일)의 단일 주입이 투여됩니다. 이것은 용량 수준 0입니다.
0에서 1 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되면 3명의 환자를 추가로 시험에 입력하고 용량 수준 0에서 치료합니다. 6명의 환자 모두에서 0에서 1 DLT가 관찰되면 최대 내약 용량(MTD)은 다음과 같습니다. 선언하고 재판의 확장 단계를 열 것입니다.
용량 수준 0에서 1개 이상의 DLT가 관찰되는 경우, 3명의 환자를 모집하고 용량 수준 -1에서 치료할 것입니다. CXD101 용량은 25%(1~5일 아침 20mg, 저녁 10mg) 감소하는 반면, 펨브롤리주맙 용량은 동일하게 유지됩니다(200mg, 1일).
0 또는 1 DLT가 관찰되면 3명의 환자를 추가로 모집하고 용량 수준 -1에서 치료합니다. 6명의 모든 환자에서 0 또는 1 DLT가 관찰되면 최대 내약 용량이 선언되고 시험의 확장 단계가 열립니다.
1개 이상의 DLT가 용량 수준 -1에서 관찰되는 경우 조합은 과도한 독성으로 간주되며 더 이상의 환자는 등록되지 않습니다.
MTD가 선언되면 코호트가 확장되고 추가로 33명의 환자가 이 용량 수준에서 치료를 받게 됩니다.
환자는 최대 2년 동안 또는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 3주 간격으로 펨브롤리주맙과 CXD101을 계속 투여받게 된다. 펨브롤리주맙 환자는 시험 치료 기간 동안 3주마다 진료를 받게 됩니다. 진행중인 환자는 질병 상태에 대해 매년 볼 수 있습니다. 치료를 완료했거나 질병 진행 이외의 이유로 치료를 조기에 중단한 환자는 치료 종료 후 최대 1년 동안 3개월마다, 그 후 임상 종료가 선언될 때까지 매년(마지막 환자가 1년 추적을 완료한 경우) 위로).
연구 유형
단계
- 2 단계
- 1단계
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 생검으로 확인된 DLBCL, 이전 치료 2회 이상 후 재발/불응성이며 ASCT에 적합하지 않거나 ASCT 후 재발됨. 적격 조직학에는 (a) 미만성 거대 B세포 림프종 NOS, (b) 변형된 무통성 비호지킨 림프종(리히터 변형 포함), (c) EBV 양성 DLBCL NOS, (d) MYC 및 BCL2를 동반한 고급 B세포 림프종이 포함됩니다. 및/또는 BCL6 전좌, (e) 고등급 B 세포 림프종 NOS 및 (f) 원발성 종격동 B 세포 림프종
- 측정 가능한 질병(결절에서 >15mm 또는 결절외 조직에서 >10mm)
- 18세 이상
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
- 적절한 장기 및 골수 기능: Hb >80g/L, 호중구 >1.0x10^9/L 및 혈소판 >75x10^9/L(혈소판 수혈 지원 없음)
- 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT): PT 또는 aPTT가 의도된 항응고제 사용의 치료 범위 내에 있는 한 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한 ≤1.5 × ULN
- 적절한 신장 기능: Cockroft-Gault 방정식을 사용하여 계산한 추정 크레아티닌 청소율 >60ml/min
다음을 포함한 적절한 간 기능:
- 빌리루빈 ≤1.5 x 정상 상한(ULN).
- 아스파르테이트 또는 알라닌 전이효소(AST 또는 ALT) ≤2.5 x ULN
- 가임 여성을 위한 음성 혈청 또는 소변 임신 검사(WOCBP)
- 시험의 피임 요구 사항을 기꺼이 준수
- 서면 동의서
제외 기준:
- 이식 후 림프 증식 장애
- 연구 치료 시작부터 연구 치료 마지막 투여 후 4개월까지 어느 시점에서든 임신 또는 모유 수유 중인 여성 또는 아이를 임신하거나 출산할 것으로 예상되는 남성
- 교정된 QTc(QTcF 또는 QTcB) 간격이 >450msec인 환자
임상적으로 중요한 심장 또는 호흡기 질환:
- 심장 질환: 심근 경색증, 연구 치료 시작 전 6개월 이내의 중증/불안정 협심증, NYHA 클래스 III-IV 심부전
- 2등급 이상의 호흡곤란을 유발하는 폐질환 또는 산소를 필요로 하는 환자
- 림프종을 동반한 중추신경계의 알려진 관련성
- 항생제 또는 항레트로바이러스 요법을 필요로 하는 임상적으로 유의미한 활동성 감염
- 최근 2년 이내에 전신적 치료가 필요한 활동성 자가면역질환
- 스테로이드가 필요하거나 현재 폐렴이 있는 (비감염성) 폐렴의 병력
- 면역성 간염 또는 심근염의 병력
- 연구 치료 시작 전 4주 이내의 전신 항암 요법(CAR T 세포의 경우 12주)
- 연구 치료 시작 2주 이내의 이전 방사선 요법. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며 방사선 폐렴이 없어야 합니다.
- 연구 치료를 시작하기 전 30일 이내에 생백신을 맞았음
- 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내에 IMP/조사 장치를 복용함
- 연구 치료를 시작하기 전 4주 이내의 대수술
- 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137)
- 이전 동종이계 조혈 줄기 세포 이식, 고형 장기 동종이계 이식 또는 동종이계 CAR T 세포 요법. 자가 CAR T 세포 요법의 사전 사용이 허용되지만 환자는 연구 치료를 시작하기 전에 주입 후 ≥ 12주여야 합니다.
- 이전의 면역결핍 또는 면역억제 요법이 필요한 장기 이식 또는 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병의 진단
- (as) 예방접종으로 인한 B형 간염 양성(HBsAb 양성, 다른 모든 검사 음성) 또는 (b) 재활성화 위험이 낮은 과거 B형 간염 감염(HBsAb 양성 및 HBcAb 양성, 기타 검사(포함)이 아닌 한 B형 또는 C형 간염에 대한 양성 혈청학 B형 간염 DNA) 음성 - PI/공동 연구자 승인 필요
- 펨브롤리주맙 및/또는 그 부형제에 대한 중증 과민증(≥3등급) 및/또는 CXD101 부형제에 대한 알레르기 병력
- 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 전체 연구 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않을 수 있는 임의의 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거 치료 조사관의 의견
- 연구 요구 사항과의 협력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애가 있음
- (a) 적절하게 치료된 기저 세포 암종, 편평 세포 피부암 또는 갑상선암 (b) 자궁경부 또는 유방의 상피내암종, (c) 글리슨 등급의 전립선암을 제외하고 지난 3년 이내의 비혈액 악성 종양 안정적인 전립선 특이 항원 수준으로 6 이하; 또는 (d) 방광의 국소 이행 세포 암종 또는 부신 또는 췌장의 양성 종양과 같이 연구 기간 동안 생존에 영향을 미치지 않을 가능성이 있거나 외과적 절제에 의해 치유된 것으로 간주되는 암
- 다음을 제외하고 치료 시작 전 7일 이내에 면역억제 요법의 현재 또는 이전 사용: 비강내, 흡입, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사(예: 관절내 주사); 생리적 용량의 전신 코르티코스테로이드(<10mg/일 이하의 프레드니솔론 또는 동등물)
- 삼킬 수 없는 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 펨브롤리주맙 및 CXD101
초기 용량('용량 수준 0'):- 단일 200mg pembrolizumab IV 주입(1일) 경구 CXD101 20mg 1일 2회 PO(1~5일)를 2년 동안 또는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성으로 인해 치료가 종료될 때까지 21일 주기로 제공합니다. 감소된 용량 수준('용량 수준 -1'; 용량 수준 0에서 >1 DLT가 관찰된 경우): 2년 동안 또는 질병으로 인해 치료가 종료될 때까지 21일 주기로 1일 2회 경구 CXD101(아침 20mg, 저녁 10mg(1~5일) 투여)과 병용하여 200mg pembrolizumab 단일 IV 주입(1일) 진행 또는 허용할 수 없는 독성. |
Pembrolizumab은 PD-1(programmed cell death 1) 수용체를 표적으로 하는 인간화 단클론 항체입니다.
그것은 암세포에 대한 보호 메커니즘을 차단하고 면역 체계가 이러한 암세포를 파괴하도록 합니다.
CXD101은 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 효소의 필수 기능을 차단해 암세포를 죽이는 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 억제제다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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안전성 실행: 펨브롤리주맙과 함께 제공되는 CXD101의 최대 허용 용량을 결정합니다.
기간: CXD101 + 펨브롤리주맙의 첫 번째 주기 동안(각 주기는 21일 동안 지속됨; 평가는 치료 첫 21일 동안 언제든지 보고된 용량 제한 독성을 고려함)
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MTD는 6명의 환자에서 0 또는 1 용량 제한 독성이 관찰되는 최고 용량 수준으로 정의됩니다.
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CXD101 + 펨브롤리주맙의 첫 번째 주기 동안(각 주기는 21일 동안 지속됨; 평가는 치료 첫 21일 동안 언제든지 보고된 용량 제한 독성을 고려함)
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최상의 객관적 응답률
기간: 기준선부터 치료 6주기 종료까지(약 18주, 각 주기는 21일 동안 지속됨)
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RECIL 기준을 사용하여 펨브롤리주맙과 병용한 CXD101의 처음 6주기 동안 CR 또는 PR을 달성한 환자의 비율
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기준선부터 치료 6주기 종료까지(약 18주, 각 주기는 21일 동안 지속됨)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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4주기 종료 시 전체 응답률
기간: 베이스라인부터 치료 4주기 종료까지(약 12주; 각 주기는 21일 동안 지속됨)
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CXD101과 Pembrolizumab 병용의 전반적인 반응
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베이스라인부터 치료 4주기 종료까지(약 12주; 각 주기는 21일 동안 지속됨)
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응답 기간
기간: 치료 시작부터 질병 진행 시점까지(연구 참여 중 언제든지, 최소 3년)
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최초 반응 확인일로부터 최초 진행성 질환 확인일까지의 시간
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치료 시작부터 질병 진행 시점까지(연구 참여 중 언제든지, 최소 3년)
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모든 시점에서 최상의 전체 응답
기간: 기준선에서 치료 종료까지(최대 2년)
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펨브롤리주맙과 병용한 CXD101의 최상의 종합 반응
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기준선에서 치료 종료까지(최대 2년)
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치료 6주기 종료 시 최고의 반응
기간: 기준선부터 치료 6주기 종료까지(약 18주, 각 주기는 21일 동안 지속됨)
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6주간의 치료에 대한 CR, PR, MR, 안정 질환, 진행성 질환 발생률
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기준선부터 치료 6주기 종료까지(약 18주, 각 주기는 21일 동안 지속됨)
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무진행 생존
기간: CXD101 및 Pembrolizumab 시작 후 52주
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1년에 무진행 생존
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CXD101 및 Pembrolizumab 시작 후 52주
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전반적인 생존
기간: CXD101 및 Pembrolizumab 시작 후 52주
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1년 전체 생존
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CXD101 및 Pembrolizumab 시작 후 52주
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치료 관련 부작용 발생률(안전성 및 내약성)
기간: CXD101 및 Pembrolizumab 시작부터 치료 후 5개월까지
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CTCAE v5.0을 사용하여 코딩된 치료 중 및 치료 후에 보고되는 부작용
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CXD101 및 Pembrolizumab 시작부터 치료 후 5개월까지
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (실제)
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- UCL/17/0920
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