제1형 당뇨병 환자의 식후 인슐린 투여에 대한 글루카곤 반응

기저 상태에서 그리고 다양한 자극에 반응하는 T1D 환자의 글루카곤 조절 및 반응은 불분명합니다. Philip Cryer 박사는 이전에 16+9세의 질병 경과를 가진 T1D 젊은 성인에서 내인성 인슐린 분비가 없으면 혼합 식사 후 글루카곤 분비가 증가하여 내인성 인슐린이 알파- 세포 글루카곤 분비 및 또한 글루카곤 조절 장애가 T1D의 식후 고혈당증에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 흥미롭게도, 인간 섬에 대한 최근 연구는 인슐린이 소마토스타틴 방출의 SGLT2 의존적 자극에 의해 매개되는 파라크린 효과에 의해 역조절 글루카곤 분비를 억제한다는 것을 보여주었습니다. 우리 지식의 중요한 격차는 식후 인슐린 투여 시기가 C-펩티드가 감지되지 않는 T1D 환자의 고혈당 자극에 대한 글루카곤 반응에 영향을 미치는지 여부입니다.

T1D 과정. 일반적으로 심각한 고혈당증이 발생하려면 베타 세포 기능의 80% 손실이 필요합니다. 내인성 인슐린 분비는 진단 후 3~5년 이내에 거의 완전히 소실됩니다. 새로운 T1D 진단을 받은 소아에서 글루카곤 수치는 식후 혈당과 높은 관련이 있었지만 HbA1c 수치와는 관련이 없었습니다. 또한 식후 고글루카곤혈증은 질병의 첫 해 동안 C-펩티드 분비가 감소하는 동안 상당히 악화되는 것으로 보고되었습니다. 또한 5년 이상 T1D를 앓는 어린이의 경우 식후 글루카곤 수치가 진단 후 1개월에서 60개월까지 160% 증가했으며(8) 질병 지속 기간이 6.9 + 4년인 어린이의 경우 글루카곤 수치는 식후 포도당과 강한 상관관계가 있었습니다. HbA1C 수준과 약간의 상관 관계가 있습니다. 중국에서 수행된 T1D 성인에 대한 연구에 따르면 질병의 경과가 더 긴 환자에 비해 질병의 첫 해에 T1D 환자에서 식후 글루카곤 수치가 더 높았고 새로 진단받은 환자에서 저혈당 사건이 더 낮았습니다. 글루카곤 분비 기능은 질병의 지속 기간이 길어질수록 손상될 수 있습니다. 이러한 연구는 글루카곤 조절 장애가 외인성 인슐린으로 포도당 조절에 영향을 미칠 수 있으며 이러한 조절 장애가 질병 기간에 따라 변할 수 있음을 시사합니다.

식후 고혈당증은 포도당 변동성, 인슐린 투여의 어려움 및 포도당 조절의 전반적인 불안정성을 더합니다. 최소 1년 동안 T1D 임상 진단을 받은 26세 미만 참가자 4,768명이 포함된 T1D 교환 연구의 최근 분석에 따르면 참가자의 21%는 몇 분 전에 인슐린을 투여했다고 보고했으며, 44%는 직전에, 10%는 인슐린 투여 중이라고 보고했습니다. , 식사 후 24%. 흥미롭게도 식사 중 또는 식사 후에 인슐린을 투여했다고 보고한 참가자는 식사 전에 인슐린을 투여한 참가자에 비해 주당 1회 이상의 식사 시간 인슐린 투여량을 놓쳤다고 보고할 가능성이 더 컸습니다. 또한, 하위 분석에서는 식후에 식사 시간 인슐린을 투여한 참가자가 혈당 조절이 불량하고 중증 저혈당증의 빈도가 더 높은 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 최근 결과에도 불구하고 환자들은 칼로리 섭취가 불확실하기 때문에 식사 후 인슐린 투여를 권고받는 경우가 많다. 지연된 인슐린 투여와 함께 식후 포도당의 더 높은 피크 뒤에 있는 메커니즘을 이해하면 임상의가 질병의 장기 경과를 가진 T1D 환자를 위한 적절한 인슐린 투여 시기를 안내하는 데 도움이 될 수 있습니다.

글루카곤 조절:

글루카곤 조절을 연구하기 위해 다양한 모델이 사용되었습니다. 고혈당증과 저혈당증 모두 알파 세포를 자극하여 글루카곤을 생성하기 때문에 섬 내 인슐린의 부족과 이 U자형 글루카곤 반응은 모두 T1D의 포도당 조절 장애에 기여합니다. 26.4±7.5년의 질병 지속 기간을 가진 T1D 환자에서 정상혈당 및 고혈당 조건 하에서 OGTT에 대한 반응으로 글루카곤 수치가 증가했지만 식후 포도당에 대한 고글루카곤혈증의 상대적 기여도는 다음과 같은 상황에서 증가했습니다. 식전 인슐린의 부재는 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 적절하게 시간을 정한 외인성 인슐린이 포도당 변동에 대한 글루카곤 반응을 수정할 수 있는지 여부는 연구되지 않았습니다. 이와 같이, 이 예비 연구는 식사 시간 고혈당증에 대한 글루카곤 반응을 특성화하고 피크 포스트 혈당에 기여하는 요인을 이해하기 위한 목적으로 식사 전 볼루스 인슐린을 식전과 식후에 투여할 때 글루카곤 분비의 차이를 비교하는 것을 목표로 합니다. - 이 목표 집단에서 식후 혈당 및 혼합 식사 후 혈당의 AUC.

가설

1. 혼합 식사 자극에 대해 더 높은 글루카곤 반응을 보이는 환자는 더 높은 최고 식후 포도당 및 더 큰 식후 포도당 AUC를 가질 것입니다.
2. 식사 전(식전 20분) 볼루스 용량의 인슐린을 투여하면 식후 최고 포도당, AUC 및 식후 글루카곤 수치가 낮아집니다.
3. 식사 후(식후 20분) 볼루스 용량의 인슐린을 투여하면 식후 최고 포도당, 식후 포도당의 AUC 및 글루카곤 수치가 높아집니다.
4. 최고 식후 글루카곤 반응과 식후 포도당 AUC(0~180분) 사이에 상관관계가 있을 것입니다.

연구 계획 연구는 St Louis에 있는 Barnes Jewish Hospital/Washington University의 당뇨병 센터(CTSA의 일부인 Intensive Research Unit)에서 수행될 것입니다.

연구 방문

• 선별 검사는 지난 6개월 동안 필요한 실험실이 수행된 경우 전화 및 의료 기록 검토와 함께 수행됩니다.
• 방문 A와 B는 무작위 순서로 수행됩니다.
• 인구 통계, 당뇨병 이력 검토, 약물 및 알레르기는 첫 번째 연구 방문 시 기록됩니다. 인슐린 투여량과 현재 탄수화물 비율의 유효성을 평가하고 기록합니다. 식사 시간 인슐린 용량은 첫 번째 연구 방문 시 설정됩니다.
• 투여 절차를 표준화하기 위해 연구 간호사가 주사를 통해 식사 시간 인슐린을 투여할 것입니다.
• 활력징후, 신장 및 체중은 방문할 때마다 수행됩니다.
• C-펩티드는 첫 번째 연구 방문 시 금식 검사실에서 확인됩니다.
• 기준 포도당은 80~140mg/dl이어야 합니다. 기준선 포도당이 목표 범위에 있지 않은 경우, 연구 방문 일정이 재조정됩니다.
• 전혈은 간호 감독 하에 유치 말초 정맥 카테터를 통해 배큐테이너에서 수집됩니다.
• 샘플은 실험실로 보내기 전에 익명화됩니다.
• 유전자 검사는 수행되지 않습니다.

방문 A

• 공복 혈당 수치, 30, 60, 120, 180분
• 글루카곤 수치 완료, 단식, 30, 60, 120, 180분
• 인슈어 플러스*로 혼합 식사 챌린지 20분 전에 일반적인 인슐린 용량을 투여합니다.

B 방문

• 공복 혈당, 30, 60, 120, 180분
• 글루카곤 수치 완료, 단식, 30, 60, 120, 180분
• 일반적인 인슐린 투여량은 혼합 식사 챌린지 20분 후

보장 플러스*

*간호 감독 하에 플러스(Abbott Nutrition) 6cc/kg(최대 360cc), 100ml당 함량: 탄수화물 21.5g, 단백질 5.5g을 확인하십시오.

실험실 조치:

워싱턴 대학교 임상 연구를 위한 핵심 실험실(https://research.wustl.edu/core-facilities/core-laboratory-clinical-studies, CLCS)는 Roche의 결합 효소 분석(hexokinase, glucose-6-phosphoate dehydrogenase)을 사용하여 Roche cobas c510 플랫폼에서 포도당을 측정합니다. NADPH 형성 속도는 포도당 농도에 정비례하며 광도계로 측정됩니다. 주간 부정확성은 일반적으로 <2.0%입니다. 이력서. CLCS는 또한 Roche의 샌드위치 전기화학발광 면역측정법을 사용하여 Roche cobas e601 플랫폼에서 C-펩티드를 측정할 것입니다. 이 분석에서 비오티닐화된 단클론 C-펩티드 특이적 항체와 루테늄 복합체로 표지된 단클론 C-펩티드 특이적 항체는 C-펩티드에 결합하여 샌드위치를 ​​형성합니다. 그런 다음 스트렙타비딘으로 코팅된 미립자를 사용하여 복합체를 측정 셀로 끌어들여 결합되지 않은 물질이 씻겨 내려가는 동안 그대로 둡니다. 전극에 전압을 가하면 기기에서 측정되는 화학발광 방출이 유도됩니다. 실행 정밀도 사이의 범위는 일반적으로 1.9 - 2.7% CV입니다.

글루카곤은 Millipore의 방사면역분석 키트를 사용하여 측정됩니다. 이것은 I-125 표지된 글루카곤과 글루카곤 특이적 항체를 사용하는 경쟁적 면역측정법입니다. 명시된 분석 간 정밀도는 12% CV입니다. 일반적인 실행 내 정밀도는 2.0 - 3.0% CV입니다.

데이터 분석 방법 데이터 분석은 Windows용 STATA 15.1(StataCorp LP, College Station, Texas, United States)을 사용하여 수행됩니다. 샘플 크기 계산은 최대 식후 포도당이 식전 인슐린 그룹에서 80 +/-20 mg/dl, 식후 그룹에서 140 +/-20 mg/dl 증가할 것이라고 가정합니다. 따라서 예상되는 식후 포도당의 평균 피크는 방문 A의 경우 최대 220mg/dL이고 평균 식후 포도당의 평균 피크는 방문 B의 경우 최대 280mg/dL입니다. p<0.05의 그룹. 우리는 방문 A와 B 사이의 상관관계를 0.5로 가정했습니다. 샘플 크기는 참가자의 10%에 대한 후속 조치의 예상 손실로 수정되었습니다. 계산된 샘플 크기는 8명의 참가자가 사용할 수 있는 전체 데이터 세트가 있는 10명의 참가자입니다. 연구 무작위화는 다음과 같이 설계되었습니다: 5명의 참가자는 먼저 방문 A에 참석한 다음 방문 B에 참석합니다. 나머지 5명의 참가자는 먼저 방문 B에 참석한 다음 방문 A에 참석합니다. 식후 글루코스 및 글루카곤의 AUC 및 글루코스의 최대 식후 피크 및 글루카곤은 paired T student를 사용하여 분석됩니다. 변수 간의 관계는 Spearman의 상관관계 검정으로 평가했습니다.