Glukagonsvar på prandial insulinadministration hos personer med typ 1-diabetes

Glukagonreglering och respons hos personer med T1D i basaltillståndet och som svar på olika stimuli är fortfarande oklart. Dr Philip Cryer har tidigare rapporterat att hos T1D unga vuxna med ett sjukdomsförlopp på 16+9 år resulterar frånvaron av endogen insulinutsöndring i ökad glukagonutsöndring efter en blandad måltid, vilket drar slutsatsen att endogent insulin ömsesidigt reglerar alfa- cellglukagonutsöndring och tyder också på att glukagondysreglering kan spela en viktig roll vid postprandial hyperglykemi i T1D. Intressant nog har ny forskning på mänskliga öar visat att insulin hämmar motreglerande glukagonutsöndring genom en parakrin effekt medierad av SGLT2-beroende stimulering av frisättning av somatostatin. En viktig lucka i vår kunskap är om tidpunkten för prandiala insulindoser påverkar glukagonsvaret på en hyperglykemisk stimulans hos patienter med T1D som har odetekterbar C-peptid.

T1D kurs. I allmänhet krävs förlust av 80 % av betacellsfunktionen för att utveckla svår hyperglykemi. Endogen insulinsekretion är nästan helt förlorad inom 3 till 5 år efter diagnosen. Hos barn med ny diagnos av T1D var glukagonnivåerna starkt associerade med postprandial blodsocker, men inte med HbA1c-nivån. Det har också rapporterats att postprandial hyperglukagonemi förvärras avsevärt medan C-peptidutsöndringen minskar under det första året av sjukdomen. Hos barn med mer än fem år med T1D ökade postprandiala glukagonnivåer med 160 % från en till sextio månader efter diagnos (8) och hos de med sjukdomsduration på 6,9 + 4 år var glukagonnivåerna starkt korrelerade med postprandial glukos och svagt korrelerad med HbA1C-nivåer. En studie på T1D-vuxna utförd i Kina visade att post-prandiala glukagonnivåer var högre hos T1D-patienter under det första året av sjukdomen jämfört med de med längre sjukdomsförlopp, och att hypoglykemiska händelser var lägre hos nydiagnostiserade patienter, vilket tyder på att glukagon sekretorisk funktion kan försämras med längre varaktighet av sjukdomen. Dessa studier tyder på att glukagonstörning kan påverka glukoskontrollen med exogent insulin, och att denna dysreglering kan förändras med sjukdomens varaktighet.

Postprandial hyperglykemi bidrar till glukosvariabilitet, svårigheter med insulindosering och generell instabilitet i glukoskontrollen. En färsk analys från T1D Exchange-studien, som inkluderade 4768 deltagare yngre än 26 år med en klinisk diagnos av T1D under minst 1 år visade att 21 % av deltagarna rapporterade att de administrerade insulin flera minuter innan, 44 % omedelbart före, 10 % under och 24 % efter måltid. Intressant nog, deltagare som rapporterade administrering av insulin under eller efter en måltid var mer benägna att rapportera saknade ≥1 måltidsinsulindos per vecka jämfört med de som administrerade insulin före måltid. Dessutom visade en delanalys att deltagare som doserar måltidsinsulin under den postprandiala perioden har sämre glykemisk kontroll och större frekvens av svår hypoglykemi. Men trots dessa senaste resultat, rekommenderas patienter ofta att ge insulin efter att ha ätit eftersom kaloriintaget är osäkert. Att förstå mekanismerna bakom den högre postprandiala toppen i glukos med fördröjd insulinadministrering kan hjälpa läkare att vägleda lämplig tidpunkt för insulinadministration för T1D-patienter med långa sjukdomsförlopp.

Glukagonreglering:

Olika modeller har använts för att studera glukagonreglering. Eftersom både hyperglykemi och hypoglykemi stimulerar alfaceller att producera glukagon, bidrar både bristen på intra-ö-insulin och detta U-formade glukagonsvar till glukosdysreglering i T1D. Det har rapporterats att hos T1D-patienter med en sjukdomslängd på 26,4+7,5 år ökade glukagonnivåerna som svar på OGTT under euglykemiska och hyperglykemiska tillstånd, men det relativa bidraget från hyperglukagonemi till post-prandial glukos stiger i närvaro av eller frånvaron av preprandialt insulin har inte klarlagts tydligt. Huruvida lämpligt tidsbestämt exogent insulin kan modifiera glukagonsvaret på glukosfluktuationer har inte studerats. Som sådan syftar denna pilotstudie till att karakterisera glukagonsvaret på måltidshyperglykemi och att jämföra skillnaden i glukagonutsöndring när måltidsbolusinsulin ges före måltiden jämfört med efter måltiden med målet att förstå faktorer som bidrar till toppposten. -prandialt blodsocker och AUC för blodsocker efter en blandad måltid i denna målpopulation.

Hypotes

1. Patienter med högre glukagonsvar på en blandad måltidsstimulus kommer att ha högre toppvärden för postprandial glukos och högre AUC för postprandial glukos.
2. Bolusdos insulin som ges före måltid (20 minuter före måltid) kommer att resultera i lägre toppvärden för postprandial glukos, lägre AUC och lägre postprandiala glukagonnivåer
3. Bolusdos insulin som ges efter måltid (20 minuter efter måltid) kommer att resultera i högre toppvärden för postprandial glukos, högre AUC för glukos efter måltid och högre glukagonnivåer
4. Det kommer att finnas en korrelation mellan maximal post-prandial glukagonrespons och post-måltid glukos AUC, 0 till 180 minuter.

Forskningsplaner Studien kommer att genomföras i (Intensive Research Unit, en del av CTSA) Diabetes Center vid Barnes Jewish Hospital/Washington University i St Louis.

Studiebesök

• Screening kommer att göras via telefon och med granskning av journaler om de nödvändiga laborationerna har gjorts under de senaste 6 månaderna
• Besök A och B kommer att utföras i slumpmässig ordning
• Demografi, genomgång av diabeteshistoria, mediciner och allergier kommer att registreras vid det första studiebesöket. Insulindoser och effektiviteten av nuvarande kolhydratkvot kommer att utvärderas och registreras. Måltidsinsulindoser kommer att fastställas vid det första studiebesöket.
• Måltidsinsulin kommer att ges via injektion av en studiesköterska för att standardisera administreringsproceduren.
• Vitala tecken, längd och vikt kommer att göras vid varje besök
• C-peptid kommer att kontrolleras med fastelabbet vid det första studiebesöket
• Baslinjeglukos bör vara 80 till 140 mg/dl. Om baslinjens glukos inte ligger inom målintervallet kommer studiebesöket att schemaläggas.
• Helblod samlas upp i vacutainers via en perifer venkateter med vård av vård.
• Proverna kommer att avidentifieras innan de skickas till laboratoriet.
• Ingen genetisk testning kommer att utföras.

Besök A

• Glukosnivåer efter fasta, 30, 60, 120 och 180 minuter
• Glukagonnivåer efter fasta, 30, 60, 120 och 180 minuter
• Vanlig insulindos kommer att administreras 20 minuter före en blandad måltid utmaning med Ensure Plus*

Besök B

• Glukos klar med fasta, 30, 60, 120 och 180 minuter
• Glukagonnivåer efter fasta, 30, 60, 120 och 180 minuter
• Vanlig insulindos kommer att administreras 20 minuter efter den blandade måltiden

Se till Plus*

*Se till Plus (Abbott Nutrition) vid 6cc/kg (max 360 cc), innehåll per 100 ml: kolhydrat 21,5 gram, protein 5,5 gram, med omvårdnadstillsyn.

Laboratorieåtgärder:

Core Laboratory for Clinical Studies vid Washington University (https://research.wustl.edu/core-facilities/core-laboratory-clinical-studies, CLCS) kommer att mäta glukos på Roche cobas c510-plattformen med hjälp av Roches kopplade enzymatiska analys (hexokinas, glukos-6-fosfoatdehydrogenas). Hastigheten för NADPH-bildning är direkt proportionell mot glukoskoncentrationen och mäts fotometriskt. Mellandagens oprecision är vanligtvis <2,0 % CV. CLCS kommer också att mäta C-peptid på Roche cobas e601-plattformen med hjälp av Roches sandwichelektrokemiluminescensimmunanalys. I denna analys binder en biotinylerad monoklonal C-peptidspecifik antikropp och en monoklonal C-peptidspecifik antikropp märkt med ett ruteniumkomplex till C-peptiden för att bilda sandwichen. Sedan, med användning av streptavidin-belagda mikropartiklar, dras komplexet in i mätcellen och förblir medan obundet material tvättas bort. Applicering av en spänning på elektroden inducerar kemiluminiscerande emission som mäts av instrumentet. Precisionen mellan körningar sträcker sig vanligtvis från 1,9 - 2,7 % CV.

Glukagon mäts med användning av ett radioimmunoanalyskit från Millipore. Detta är en kompetitiv immunanalys som använder I-125-märkt glukagon och en glukagonspecifik antikropp. Dess angivna precision mellan analyserna är 12 % CV. Typisk precision inom körning är 2,0 - 3,0 % CV i våra händer.

Metoder för dataanalys Dataanalys kommer att utföras med STATA 15.1 för Windows (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). Beräkningen av provstorleken antar att den högsta postprandiala glukosnivån kommer att öka med 80 +/-20 mg/dl i insulingruppen före måltid och 140 +/-20 mg/dl i gruppen efter måltid. Så, den förväntade genomsnittliga toppen av postprandial glukos kommer att vara upp till 220 mg/dL för besök A och genomsnittlig topp postprandial glukos kommer att vara upp till 280 mg/dL för besök B. Provstorleken kommer att ha 80 % kraft för att upptäcka en skillnad mellan grupper vid p<0,05. Vi har antagit en korrelation mellan besök A och B på 0,5. Urvalsstorleken korrigerades av en förväntad förlust av uppföljning av 10 % av deltagarna. Den beräknade urvalsstorleken är 10 deltagare med fullständiga datauppsättningar tillgängliga för 8 deltagare. Studiens randomisering är utformad enligt följande: 5 deltagare kommer först att delta i besök A och sedan besök B. De 5 återstående deltagarna kommer först att delta i besök B och sedan besök A. AUC för postprandial glukos och glukagon och maximal postprandial glukostoppen och glukagon kommer att analyseras med hjälp av parad T-student. Samband mellan variabler bedömdes med ett Spearmans korrelationstest.