Réponse du glucagon à l'administration prandiale d'insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 1

La régulation et la réponse du glucagon chez les personnes atteintes de DT1 à l'état basal et en réponse à divers stimuli restent floues. Le Dr Philip Cryer a précédemment rapporté que, chez les jeunes adultes DT1 avec une évolution de la maladie de 16+9 ans, l'absence de sécrétion d'insuline endogène entraîne une augmentation de la sécrétion de glucagon après un repas mixte, concluant que l'insuline endogène régule réciproquement l'alpha- la sécrétion cellulaire de glucagon et suggérant également que la dérégulation du glucagon pourrait jouer un rôle important dans l'hyperglycémie post-prandiale du DT1. Fait intéressant, des recherches récentes sur des îlots humains ont montré que l'insuline inhibe la sécrétion de glucagon contre-régulateur par un effet paracrine médié par la stimulation de la libération de somatostatine dépendante du SGLT2. Une lacune importante dans nos connaissances est de savoir si le moment des doses prandiales d'insuline affecte la réponse du glucagon à un stimulus hyperglycémique chez les patients atteints de DT1 qui ont un peptide C indétectable.

Cours DT1. En général, une perte de 80 % de la fonction des cellules bêta est nécessaire pour développer une hyperglycémie sévère. La sécrétion d'insuline endogène est presque entièrement perdue dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic. Chez les enfants ayant reçu un nouveau diagnostic de DT1, les taux de glucagon étaient fortement associés à la glycémie post-prandiale, mais pas au taux d'HbA1c. Il a également été rapporté que l'hyperglucagonémie postprandiale s'aggrave de manière significative tandis que la sécrétion de peptide C diminue au cours de la première année de la maladie. De plus, chez les enfants atteints de plus de cinq ans de DT1, les taux de glucagon postprandiaux ont augmenté de 160 % entre un et soixante mois après le diagnostic (8) et chez ceux dont la maladie a duré 6,9 + 4 ans, les taux de glucagon étaient fortement corrélés avec la glycémie postprandiale. et légèrement corrélé avec les taux d'HbA1C. Une étude chez des adultes DT1 réalisée en Chine a montré que les taux de glucagon post-prandiaux étaient plus élevés chez les patients DT1 au cours de la première année de la maladie par rapport à ceux dont l'évolution de la maladie était plus longue, et que les événements hypoglycémiques étaient plus faibles chez les patients nouvellement diagnostiqués, suggérant que la fonction de sécrétion du glucagon peut être altérée avec l'allongement de la durée de la maladie. Ces études suggèrent que la dérégulation du glucagon pourrait avoir un impact sur le contrôle de la glycémie avec de l'insuline exogène, et que cette dérégulation peut changer avec la durée de la maladie.

L'hyperglycémie post-prandiale s'ajoute à la variabilité du glucose, à la difficulté avec le dosage de l'insuline et à l'instabilité globale du contrôle de la glycémie. Une analyse récente de l'étude T1D Exchange, qui comprenait 4768 participants de moins de 26 ans avec un diagnostic clinique de DT1 depuis au moins 1 an, a montré que 21% des participants ont déclaré avoir administré de l'insuline plusieurs minutes avant, 44% immédiatement avant, 10% pendant , et 24 % après le repas. Fait intéressant, les participants qui ont déclaré avoir administré de l'insuline pendant ou après un repas étaient plus susceptibles de déclarer manquer ≥ 1 dose d'insuline au moment des repas par semaine par rapport à ceux qui ont administré de l'insuline avant les repas. De plus, une sous-analyse a montré que les participants qui administrent de l'insuline au moment des repas pendant la période postprandiale ont un moins bon contrôle glycémique et une plus grande fréquence d'hypoglycémie sévère. Cependant, malgré ces résultats récents, il est souvent conseillé aux patients de donner de l'insuline après avoir mangé car l'apport calorique est incertain. Comprendre les mécanismes à l'origine du pic postprandial plus élevé de glucose avec une administration d'insuline retardée peut aider les cliniciens à orienter le moment approprié de l'administration d'insuline pour les patients atteints de DT1 au long cours de la maladie.

Régulation du Glucagon :

Différents modèles ont été utilisés pour étudier la régulation du glucagon. Étant donné que l'hyperglycémie et l'hypoglycémie stimulent les cellules alpha pour produire du glucagon, le manque d'insuline intra-îlot et cette réponse du glucagon en forme de U contribuent à la dérégulation du glucose dans le DT1 . Il a été rapporté que chez les patients atteints de DT1 avec une durée de la maladie de 26,4 + 7,5 ans, les niveaux de glucagon augmentaient en réponse à l'HGPO dans des conditions euglycémiques et hyperglycémiques, cependant la contribution relative de l'hyperglucagonémie à l'augmentation de la glycémie post-prandiale en présence ou l'absence d'insuline préprandiale n'a pas été clairement élucidée. La question de savoir si l'insuline exogène à un moment approprié peut modifier la réponse du glucagon aux fluctuations du glucose n'a pas été étudiée. En tant que telle, cette étude pilote vise à caractériser la réponse du glucagon à l'hyperglycémie au moment des repas et à comparer la différence de sécrétion de glucagon lorsque l'insuline en bolus au moment du repas est administrée avant le repas par rapport à après le repas dans le but de comprendre les facteurs qui contribuent au pic après le repas. -glycémie prandiale et ASC de la glycémie après un repas mixte dans cette population cible.

Hypothèse

1. Les patients avec des réponses de glucagon plus élevées à un stimulus de repas mixte auront des pics de glucose post-prandiaux plus élevés et une plus grande ASC du glucose post-prandial.
2. Une dose bolus d'insuline administrée avant le repas (20 minutes avant le repas) entraînera une baisse de la glycémie post-prandiale maximale, une baisse de l'AUC et une baisse des taux de glucagon post-prandial
3. Une dose bolus d'insuline administrée après le repas (20 minutes après le repas) entraînera des glycémies post-prandiales maximales plus élevées, une ASC plus élevée du glucose post-prandial et des taux de glucagon plus élevés
4. Il y aura une corrélation entre la réponse post-prandiale maximale du glucagon et l'ASC du glucose post-prandial, de 0 à 180 minutes.

Plans de recherche L'étude sera menée au Centre du diabète (unité de recherche intensive, qui fait partie du CTSA) du Barnes Jewish Hospital/Washington University à St Louis.

Visites d'étude

• Le dépistage sera effectué par téléphone et avec examen des dossiers médicaux si les laboratoires requis ont été effectués au cours des 6 derniers mois
• Les visites A et B seront effectuées dans un ordre aléatoire
• Les données démographiques, l'examen des antécédents de diabète, les médicaments et les allergies seront enregistrés lors de la première visite d'étude. Les doses d'insuline et l'efficacité du rapport glucidique actuel seront évaluées et enregistrées. Les doses d'insuline au moment des repas seront établies lors de la première visite d'étude.
• L'insuline au moment des repas sera administrée par injection par une infirmière de l'étude afin de standardiser la procédure d'administration.
• Les signes vitaux, la taille et le poids seront relevés à chaque visite
• Le peptide C sera vérifié avec les laboratoires de jeûne lors de la première visite d'étude
• La glycémie de base doit être de 80 à 140 mg/dl. Si la glycémie de base n'est pas dans la plage cible, la visite d'étude sera reportée.
• Le sang total sera prélevé dans des vacutainers via un cathéter veineux périphérique à demeure sous la supervision d'une infirmière.
• Les échantillons seront anonymisés avant d'être envoyés au laboratoire.
• Aucun test génétique ne sera effectué.

Visite A

• Niveaux de glucose à jeun, 30, 60, 120 et 180 minutes
• Niveaux de glucagon à jeun, 30, 60, 120 et 180 minutes
• La dose habituelle d'insuline sera administrée 20 minutes avant un test de repas mixte avec Ensure Plus*

Visite B

• Glycémie à jeun, 30, 60, 120 et 180 minutes
• Niveaux de glucagon à jeun, 30, 60, 120 et 180 minutes
• La dose habituelle d'insuline sera administrée 20 minutes après le test de repas mixte avec

Assurer Plus*

*Ensure Plus (Abbott Nutrition) à 6 cc/kg (max 360 cc), contenu pour 100 ml : glucides 21,5 grammes, protéines 5,5 grammes, sous surveillance infirmière.

Mesures de laboratoire :

Laboratoire principal d'études cliniques de l'Université de Washington (https://research.wustl.edu/core-facilities/core-laboratory-clinical-studies, CLCS) mesurera le glucose sur la plateforme Roche cobas c510 à l'aide du test enzymatique couplé de Roche (hexokinase, glucose-6-phosphoate déshydrogénase). Le taux de formation de NADPH est directement proportionnel à la concentration de glucose et mesuré par photométrie. L'imprécision interjournalière est généralement < 2,0 % CV. CLCS mesurera également le peptide C sur la plate-forme Roche cobas e601 à l'aide de l'immunodosage par électrochimiluminescence en sandwich de Roche. Dans cet essai, un anticorps monoclonal spécifique du peptide C biotinylé et un anticorps monoclonal spécifique du peptide C marqué avec un complexe de ruthénium se lient au peptide C pour former le sandwich. Ensuite, à l'aide de microparticules revêtues de streptavidine, le complexe est aspiré dans la cellule de mesure et reste pendant que le matériau non lié est lavé. L'application d'une tension à l'électrode induit une émission chimioluminescente qui est mesurée par l'instrument. La précision entre les séries varie généralement de 1,9 à 2,7 % CV.

Le glucagon est mesuré à l'aide d'un kit de dosage radioimmunologique de Millipore. Il s'agit d'un dosage immunologique compétitif qui utilise du glucagon marqué à l'I-125 et un anticorps spécifique du glucagon. Sa précision inter-essai déclarée est de 12% CV. La précision intra-série typique est de 2,0 à 3,0 % CV entre nos mains.

Méthodes d'analyse des données L'analyse des données sera effectuée à l'aide de STATA 15.1 pour Windows (StataCorp LP, College Station, Texas, États-Unis). Le calcul de la taille de l'échantillon suppose que le pic de glucose postprandial augmentera de 80 +/- 20 mg/dl dans le groupe insuline avant les repas et de 140 +/- 20 mg/dl dans le groupe après les repas. Ainsi, le pic moyen attendu de glycémie postprandiale sera jusqu'à 220 mg/dL pour la visite A et le pic moyen de glycémie postprandiale sera jusqu'à 280 mg/dL pour la visite B. La taille de l'échantillon aura une puissance de 80 % pour détecter une différence entre groupes à p<0,05. Nous avons supposé une corrélation entre les visites A et B de 0,5. La taille de l'échantillon a été corrigée par une perte de suivi anticipée de 10 % des participants. La taille de l'échantillon calculé est de 10 participants avec des ensembles de données complets disponibles pour 8 participants. La randomisation de l'étude est conçue comme suit : 5 participants assisteront d'abord à la visite A, puis à la visite B. Les 5 participants restants assisteront d'abord à la visite B, puis à la visite A. ASC du glucose et du glucagon postprandiaux et pic postprandial maximal de glucose et le glucagon sera analysé à l'aide de l'étudiant T apparié. Les relations entre les variables ont été évaluées par un test de corrélation de Spearman.