ImmPACT, 전이성 흑색종 환자에게 다중 항원 특이적 내인성 유래 T 세포(MASE-T) 확장
전이성 흑색종 환자에게 림프 고갈 및 항-PD-1과 조합된 ImmPACT 확장된 다중 항원 특이적 내인성 유래 T 세포(MASE-T)의 입양 전달
체크포인트 억제제의 도입으로 악성 흑색종(MM)의 치료에 상당한 개선이 이루어졌습니다. 그럼에도 불구하고 여전히 환자의 일부인 약 50%는 치료에 대한 반응을 경험하지 않습니다.
이러한 장애물을 극복하기 위한 전략 중 하나는 종양 침윤 림프구(TIL)를 사용한 ACT였습니다. 대부분의 TIL 기반 ACT 제품은 비특이적으로 확장되어 공동 침윤된 바이러스 특이적 T 세포에 대한 성장 선호도를 제공하며, 현재 특정 항원에 대한 이상적인 기능적 특성을 얻는 동시에 항원 특이적 방식으로 T 세포를 확장하는 것은 어려운 일입니다. 충분한 지속성을 가진 강력한 종양 살상 능력.
이 I상 시험에서는 항원 구동 T 세포 확장을 위한 인공 항원 제시 스캐폴드가 사용됩니다. 이러한 스캐폴드는 흑색종 세포에 의해 발현되는 것으로 알려진 항원에 대해 선택된 특이성이 강화된 MASE-T 세포 제품을 생성할 것입니다. 연구의 목적은 af MASE-T 세포 제품을 사용한 치료가 안전하고 실행 가능함을 입증하는 것입니다. 또한 이 연구는 MASE-T 세포 제품을 사용한 치료가 객관적인 반응을 유도하고 무진행 생존(PFS)을 개선하는지 여부를 밝힐 것입니다.
연구 개요
상세 설명
덴마크에서 매년 약 350-400명의 전이성 흑색종(MM) 환자가 새로 발생합니다. MM은 예후가 좋지 않은 매우 공격적인 암입니다. 수술, 화학 요법 및 방사선 요법과 같은 전통적인 종양 치료는 효과가 좋지 않으며 5년 전체 생존율은 지금까지 10% 미만이었습니다. MM 치료에서 상당한 개선이 이루어졌습니다. 특히 면역항암제는 PD-1(programmed cell death protein 1), CTLA-4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4) 차단항체 등 CPI(관문억제제)를 일선에서 표준 치료제로 투여해 유망한 결과를 보이고 있다. 5년 전체 생존율은 이제 니볼루맙/이필리무맙, 니볼루맙 및 이필리무맙에서 각각 52%, 44% 및 26%에 도달했습니다. 그러나 환자의 하위 집합 - 약 50%는 명확한 1차 저항과 함께 치료에 대한 반응이 없음을 경험합니다. 이러한 장애물을 극복하기 위한 전략 중 하나는 종양 침윤 림프구(TIL)를 사용한 ACT였습니다. TIL에 기반한 최적의 ACT를 위한 중요한 조건은 충분한 수의 종양 반응성 T 세포의 생성입니다. 그러나 TIL의 확장은 종종 T 세포 분화 및 기능적 활성을 희생시키면서 광범위한 생체 외 배양을 필요로 합니다. 대부분의 TIL 기반 ACT 제품은 비특이적으로 확장되어 공동 침윤된 바이러스 특이적 T 세포에 대한 성장 선호도를 제공하며, 현재 특정 항원에 대한 이상적인 기능적 특성을 얻는 동시에 항원 특이적 방식으로 T 세포를 확장하는 것은 어려운 일입니다. 충분한 지속성을 가진 강력한 종양 살상 능력. 최근 데이터는 CPI 하에서 종양 거부를 담당하는 대부분의 종양 특이적 T 세포가 말초 혈액 및 림프계에서 모집되지만 치료 전에는 종양에 존재하지 않는다는 것을 시사합니다. 이것은 대부분의 종양 상주 T 세포가 기능 장애가 있다는 발견에 의해 뒷받침됩니다.
항원 구동 T 세포 확장을 위한 악성 흑색종 인공 항원 제시 스캐폴드의 치료에서 현재의 한계를 극복하기 위해 흑색종 세포에 의해 발현되는 것으로 알려진 항원에 대해 선택된 특이성이 강화된 MASE-T 세포 제품을 생성하도록 설계되었습니다. 항원 스캐폴드는 림프절의 수지상 세포에 의한 T 세포의 생체 내 자극을 모방하여 최적의 T 세포 자극을 보장합니다. 스캐폴드는 항원 특이적 T 세포에 성장 및 기능적 신호를 제공하기 위해 펩티드-MHC 분자 및 사이토카인(IL2 및 IL21) 형태의 항원 특이적 요소를 모두 포함합니다. 이 T 세포 확장 전략의 결과로 우리는 종양항원 특이적 T 세포가 풍부한 T 세포 제품을 얻을 수 있습니다. 기존의 T 세포 확장 전략과 비교하여 종양 세포 및 항원 인식에 대한 우수한 기능적 활성이 시험관 내에서 입증되었습니다. 중요하게도, MASE-T 세포 제품의 항원 특이적 T 세포는 '더 젊은' 표현형을 가지고 있으며, 이는 이전에 개선된 생체 내 지속성과 관련이 있는 것으로 설명되었습니다.
이 연구는 1상, 비무작위 연구입니다. 재판은 두 부분(A와 B)으로 진행됩니다. 환자는 다음과 같이 치료됩니다.
- 파트 A(환자 6명): 림프 고갈 화학요법(-4, -3, -2일에 시클로포스파미드 500mg/m2/일 정맥 주사 및 -4, -3일에 플루다라빈 30mg/m2/일 정맥 주사) 후 정맥 주사 0일에 MASE-T 제품의 주입. A군에서 치료하려는 환자의 대다수(≥50%)에 대해 MASE-T 세포 제품의 생산이 가능하고 독성이 허용되는 경우, 6명의 환자는 추가로 파트 B에 포함됩니다.
- 파트 B(환자 6명): 림프 고갈 화학요법(-4, -3, -2일에 사이클로포스파미드 500mg/m2/일 정맥 주사 및 -4, -3일에 플루다라빈 30mg/m2/일 정맥 주사) 후 다음을 정맥 주사 0일째 MASE-T 제품. 펨브롤리주맙 2mg/kg이 -1일 및 +21일에 투여됩니다.
1차 목표는 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE 버전 5.0)에 따라 IV기 전이성 흑색종 환자에서 MASE-T 단독 요법 또는 펨브롤리주맙과 병용 요법의 안전성과 타당성을 평가하는 것입니다.
2차 목적은 종양 생검 및 혈액 샘플로부터 생체 내 T 세포 프로필 및 지속성을 평가하고 RECIST 1.1 및 iRECIST에 따른 치료의 임상 효능 평가를 평가하는 것입니다. 또한, 최상의 전체 반응(BOR), 반응 지속 기간(DOR), 전체 생존(OS), 무진행 생존(PFS)을 모니터링할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Herlev, 덴마크, 2730
- National Center for Cancer Immune Therapy (CCIT-DK)
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18 ≤ 75
- 항 PD-1/항 PD-L1 단일 요법 중 또는 이후의 진행성 질환 또는 항 PD-1 + 항 CTLA-4 요법 중 또는 이후의 진행성 질환
- 환자는 조직학적으로 확인된 전이성 흑색종을 가지고 있습니다.
- HLA-A2 양성
- RECIST 버전 1.1 지침에 따라 최소 하나의 측정 가능한 매개변수
- 0 또는 1의 ECOG 수행 상태
- 이전 암 치료에서 유의미한 독성 없음(CTC ≤ 1)
- 가임기 여성: 혈청 임신 검사 음성이며 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 선별검사부터 치료 후 6개월까지 적용됩니다. 피임약, 나선형, 게스타겐을 사용한 데포 주입, 피하 이식, 호르몬 질 고리 및 경피 데포 패치는 모두 효과적인 피임약으로 간주됩니다.
- 가임 여성 파트너가 있는 남성은 선별 검사부터 치료 후 6개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 효과적인 피임법은 여성 파트너에 대해 위에서 설명한 것과 같습니다. 또한 문서화된 정관 절제술과 불임 또는 이중 장벽 피임법이 효과적인 피임법으로 간주됩니다.
- 구두 및 서면 연구 정보를 받은 후 서명된 동의서
- 계획된 치료 및 후속 조치에 참여하려는 의지와 처리 능력
환자는 다음 혈액학적 및 생화학적 기준을 충족했습니다.
- 간 전이가 있는 AST 및 ALT ≤2,5 X ULN 또는 ≤5 X ULN
- 총 빌리루빈 수치 > 1,5 ULN인 환자의 경우 혈청 총 빌리루빈 ≤1,5 X ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤ ULN
- 혈청 크레아티닌 ≤1,5 X ULN
- ANC(절대 호중구 수) ≥1,000/mcL
- 혈소판 ≥ 75,000/mcL
- 헤모글로빈 ≥ 9g/dL 또는 ≥ 5.6mmol/L
제외 기준:
- 3년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 다른 악성 종양 또는 동시 악성 종양
- 스크리닝 전 마지막 3주 이내에 면역억제 용량의 전신 코르티코스테로이드(>10 mg/일 프레드니손 또는 등가물) 또는 기타 면역억제 약물에 대한 요구 사항
- 종양 침윤 T 세포(TIL)의 양자 전달을 통한 선행 치료
- PD-1 관문 억제제 치료 시 3-4등급 이상 반응(B상만 해당)
- 환자가 CNS 전이 및/또는 암성 뇌수막염이 있는 경우
- 환자가 환자의 순응도 또는 안전을 방해하는 상태(정신과 또는 약물 남용 장애를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 가지고 있습니다.
- 환자가 임신 중이거나 모유 수유 중인 경우
- 환자는 전신 치료가 필요한 활동성 감염이 있습니다.
- 환자는 계획된 치료 시작 후 30일 이내에 생 바이러스 백신을 접종받았습니다.
- 조사자에 따르면 중대한 의학적 장애; 예를 들어 중증 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 조절 장애 심장 질환 또는 조절 장애 당뇨병.
- 다른 실험 약물과의 동시 치료
- 모든 유의한 활동성 자가면역 질환
- 생애 초기에 심각한 알레르기 또는 아나필락시스 반응
- 활성 약물 중 하나 또는 하나 이상의 부형제에 대해 알려진 과민증.
- 완화되지 않은 하부 요로 폐쇄
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 파트 A
파트 A에는 6명의 환자가 포함됩니다. 포함 후 MASE-T 세포 제품 생산을 위해 환자로부터 300mL의 혈액을 채취합니다.
MASE-T 주입 4일 전에 환자는 림프구 고갈 화학요법(-4, -3, -2일에 시클로포스파미드 500 mg/m2/일 정맥 주사 및 -4, -3일에 플루다라빈 30 mg/m2/일 정맥 주사)을 받게 됩니다. i.v.
MASE-T 제품을 0일에 주입합니다.
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시클로포스파미드 500 mg/m2를 i.v. -4일, -3일, -2일
Fludarabine Phosphate 30mg/m2는 -4일과 -3일에 투여됩니다.
말초 혈액 T 세포에서 유래한 항원 특이적 생체 외 확장 T 세포
다른 이름들:
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다른: 파트 B
파트 B에는 6명의 환자가 포함됩니다. 포함 후 MASE-T 세포 제품 생산을 위해 환자로부터 300mL의 혈액을 채취합니다.
MASE-T 주입 4일 전에 환자는 림프구 고갈 화학요법(-4, -3, -2일에 시클로포스파미드 500 mg/m2/일 i.v. 및 -4, -3일에 플루다라빈 30 mg/m2/일 i.v.)을 받을 것입니다. 이어서 MASE-T 제품을 0일에 i.v 주입합니다. 펨브롤리주맙 2mg/kg은 -1일 및 +21일에 투여됩니다.
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시클로포스파미드 500 mg/m2를 i.v. -4일, -3일, -2일
Fludarabine Phosphate 30mg/m2는 -4일과 -3일에 투여됩니다.
말초 혈액 T 세포에서 유래한 항원 특이적 생체 외 확장 T 세포
다른 이름들:
Pembrolizumab 2 mg/kg은 -1일과 21일에 투여됩니다.
30분에 걸쳐 약을 투여한다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료의 내약성
기간: 학습 완료를 통해 학습 초기부터 최대 2.8 년
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III 등급 또는 더 나쁜 부작용을 겪는 환자의 수.
부작용의 등급은 CTCAE ver에 따라 수행되었다.
5.0.
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학습 완료를 통해 학습 초기부터 최대 2.8 년
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타당성 문제로 인해 제외 된 환자 수
기간: 학습 완료를 통해 학습 초기부터 최대 2.8 년
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연구에 등록 된 환자 수와 비교하여 치료 관련 타당성 문제로 인해 제외 된 환자 수.
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학습 완료를 통해 학습 초기부터 최대 2.8 년
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안전 문제로 인해 제외 된 환자 수
기간: 학습 완료를 통해 학습 초기부터 최대 2.8 년
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연구에 등록한 환자 수와 비교하여 치료 관련 안전 문제로 인해 제외 된 환자 수.
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학습 완료를 통해 학습 초기부터 최대 2.8 년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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최고의 전반적인 응답 (BOR)
기간: 환자는 연구 완료까지 6-12 주마다 평가되었습니다 (최소 : 43 일, 중앙값 : 69 일, 최대 : 128 일)
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CT 스캔에 의해 평가 된 고형 종양 기준 (Recist 1.1)의 반응 평가 기준. 완전한 반응 (CR) : 모든 표적 병변의 사라짐, 부분 반응 (PR),> = 30% 표적 병변 진행성 질환의 가장 긴 직경의 합의 합의의 합의 30% 감소 : 목표 병변의 가장 긴 직경의 합계의 합계에서 20% 증가, 또는 비 표적 병변 또는 새로운 병변의 성격의 증가에 대한 성격의 성격이 증가하지 않음 : 특성이 없다. PD, 공부 중 가장 작은 합계 직경을 참조하여 |
환자는 연구 완료까지 6-12 주마다 평가되었습니다 (최소 : 43 일, 중앙값 : 69 일, 최대 : 128 일)
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 연구 책임자: Inge M Svane, Prof., M.D., Study Director, National Center for Cancer Immune Therapy, Depth of Oncology, Herlev Hospital
- 수석 연구원: Tine J Monberg, M.D., Ph.d. student, National Center for Cancer Immune Therapy, Depth of Oncology, Herlev Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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