ImmPACT распространил множественные антиген-специфические Т-клетки эндогенного происхождения (MASE-T) на пациентов с метастатической меланомой

Ежегодно в Дании регистрируется около 350-400 новых случаев пациентов с метастатической меланомой (ММ). ММ является очень агрессивным раком с плохим прогнозом. Традиционные онкологические методы лечения, такие как хирургия, химиотерапия и лучевая терапия, малоэффективны, а 5-летняя общая выживаемость до настоящего времени составляла менее 10 %. Значительные улучшения были достигнуты в лечении ММ; особенно иммунотерапия показывает многообещающие результаты с ингибиторами контрольных точек (CPI), такими как белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) и антитела, блокирующие цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), которые вводятся в качестве стандартного лечения на передовой. Пятилетняя общая выживаемость в настоящее время достигла 52 %, 44 % и 26 % при применении ниволумаба/ипилимумаба, ниволумаба и ипилимумаба соответственно. Тем не менее, часть пациентов - примерно 50 % - не реагируют на терапию с явной первичной резистентностью. Одной из стратегий преодоления этих препятствий была АКТ с инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (ОИЛ). Важнейшим условием оптимальной АКТ на основе TIL является образование достаточного количества опухолереактивных Т-клеток. Однако экспансия TIL требует экстенсивного культивирования ex vivo, часто за счет дифференцировки и функциональной активности Т-клеток. Большинство продуктов ACT на основе TIL неспецифически размножаются, обеспечивая рост коинфильтрированных Т-клеток, специфичных к вирусу, и в настоящее время сложно размножить Т-клетки антиген-специфическим образом, в то же время получая идеальные функциональные характеристики для специфических Т-клеток. и сильная способность к убийству опухолей с достаточной стойкостью. Недавние данные свидетельствуют о том, что большинство опухолеспецифических Т-клеток, ответственных за отторжение опухоли при ХПИ, рекрутируются из периферической крови и лимфатической системы, но не присутствуют в опухоли до лечения. Это подтверждается тем фактом, что большинство резидентных в опухоли Т-клеток дисфункциональны.

Чтобы преодолеть существующие ограничения в лечении злокачественной меланомы, были разработаны искусственные антигенпрезентирующие каркасы для управляемой антигеном экспансии Т-клеток, а также для создания продукта MASE-T-клеток, обогащенного выбранными специфичностями к антигенам, которые, как известно, экспрессируются клетками меланомы. Антигенные каркасы будут обеспечивать оптимальную стимуляцию Т-клеток, имитируя стимуляцию Т-клеток in vivo дендритными клетками в лимфатических узлах. Каркасы содержат как антигенспецифический элемент - в виде молекулы пептида-ГКГС, так и цитокины (IL2 и IL21), обеспечивающие рост и функциональные сигналы антигенспецифическим Т-клеткам. В результате этой стратегии размножения Т-клеток мы можем получить Т-клеточный продукт, обогащенный Т-клетками, специфичными к опухолеантигену. В лабораторных условиях была продемонстрирована превосходная функциональная активность в отношении опухолевых клеток и распознавание антигена по сравнению с обычными стратегиями размножения Т-клеток. Важно отметить, что антиген-специфические Т-клетки в продукте MASE-T-клеток обладают «более молодым» фенотипом, который, как ранее было описано, коррелирует с улучшенной персистенцией in vivo.

Исследование представляет собой нерандомизированное исследование фазы 1. Суд будет состоять из двух частей (А и Б). Пациентов будут лечить следующим образом:

• Часть A (6 пациентов): лимфоистощающая химиотерапия (циклофосфамид 500 мг/м2/сут в/в в дни -4, -3, -2 и флударабин 30 мг/м2/сут внутривенно в дни -4, -3) с последующим внутривенным введением. инфузия продукта MASE-T в день 0. Если производство клеточного продукта MASE-T было осуществимо для большинства (≥50%) пациентов, предназначенных для лечения в группе A, и токсичность была приемлемой, шесть пациентов будут далее входит в часть Б.
• Часть B (6 пациентов): лимфоистощающая химиотерапия (циклофосфамид 500 мг/м2/сут в/в в дни -4, -3, -2 и флударабин 30 мг/м2/сут внутривенно в дни -4, -3) с последующей внутривенной инфузией продукт MASE-T в день 0. Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг будет вводиться в день -1 и день +21.

Основная цель — оценить безопасность и осуществимость лечения MASE-T отдельно или в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатической меланомой IV стадии в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE, версия 5.0).

Второстепенными целями являются оценка профиля и персистенции Т-клеток in vivo из биопсии опухоли и образцов крови, а также оценка клинической эффективности лечения в соответствии с RECIST 1.1 и iRECIST. Кроме того, будут контролироваться наилучший общий ответ (BOR), продолжительность ответа (DOR), общая выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS).